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背景新型口服抗凝药物（NOACs）在国内外应用越来越广泛,与之相关的出血等不良反应发生亦越发常见。真实世界NOACs临床应用现状、有效性和安全性、出血相关危险因素等究竟如何,目前尚缺乏系统研究。目的该研究旨在探讨真实世界不同类型口服抗凝药物的临床应用现状,对比分析不同类型口服抗凝药物在非瓣膜性房颤中应用的有效性和安全性,并探讨不同年龄老年应用利伐沙班的安全性及出血发生相关危险因素。方法研究分为三部分,第一部分,连续入选2018年1月1日至2020年1月1日,在中国人民解放军总医院第一医学中心住院就诊并服用口服抗凝药物包括达比加群、利伐沙班、华法林的患者,记录一般临床资料,实验室检查指标,主要诊断等,采用横断面调查的方法对真实世界口服抗凝药物的临床应用现状进行研究。第二部分,连续入选2018年1月1日至2019年10月31日于中国人民解放军总医院第一医学中心住院就诊并且服用达比加群、利伐沙班、华法林≥30天的非瓣膜性房颤患者,记录一般临床资料,采用病历调查及电话询问相结合的方法进行随访,记录疗效及安全终点事件。根据NOACs的种类及剂量将NOACs组患者分为达比加群组、利伐沙班组,及NOACs减低剂量组、NOACs常规剂量组。应用多因素Cox回归分析,以华法林为对照组,调整影响因素后分别比较在两种分组方法下三种治疗组之间的事件发生率,对真实世界非瓣膜性房颤患者应用不同类型口服抗凝药物的有效性和安全性进行对比研究。第三部分,连续入选中国人民解放军总医院第二医学中心2014年1月至2020年1月应用利伐沙班治疗的不同年龄老年住院患者,根据不同年龄分为三组,65～79岁为老年组,80～89岁为高龄老年组,≥90岁为长寿组。详细记录用药期间出血事件发生情况,对比分析不同年龄组患者出血发生率,并采用Cox多因素回归分析出血的相关危险因素。结果第一部分,在全部入组的4306例患者中,平均中位年龄为62（52～70）岁,男性2332例（54.2%）,女性1974例（45.8%）。其中达比加群组1454例（33.8%）,利伐沙班组1988例（46.2%）,华法林组864例（20.1%）。在服用NOACs的患者中,796例（23.1%）患者应用标准剂量NOACs,2646例（76.9%）患者应用减低剂量NOACs。＜65岁组、65～74岁组、75～79岁组、≥80岁组患者中达比加群、利伐沙班的应用率分别为26.4%、50.3%,40.1%、42.1%,46.8%、39.2%,53.4%、36.4%;减低剂量NOACs、标准剂量NOACs两者应用率分别为55.4%、21.4%,63.4%、18.9%,76.6%、9.3%,85%、4.8%,两种分组方法下,与不同年龄组华法林的应用率（23.3%,17.7%,14.1%,10.2%）相比差异有统计学意义。肌酐清除率（Ccr）在达比加群组、利伐沙班组、华法林组中分别为Ccr＜30 ml/min:6.1%、9.5%、3.9%;Ccr 30～49 ml/min:25.4%、38.3%、25%;Ccr≥50 ml/min:68.5%、52.3%、71.1%)。达比加群组及华法林组肌酐清除率均高于利伐沙班组。减低剂量NOACs与标准剂量NOACs相比,肌酐清除率较低,其中Ccr＜30 ml/min:9.3%、3.9%;Ccr 30～49 ml/min:36.7%、20.2%;Ccr≥50ml/min:54.1%、75.9%。达比加群、利伐沙班、华法林三种口服抗凝药物广泛用于该院27个临床科室,应用最多为心血管内科1750例（40.6%）。其中利伐沙班使用范围最广,涉及全院25个科室。房颤是使用NOACs的最常见的适应证,占43.8%。其次为髋关节或膝关节置换术后静脉血栓的预防,占18.7%。第二部分,在全部入组的627例患者中,平均中位年龄为67（59～75）岁,其中男性413例（65.9%）,女性214例（34.1%）。服用NOACs患者479例（76.4%）。根据NOACs应用剂量分组,减低剂量NOACs患者286例（59.7%）,标准剂量NOACs193例（40.3%）。根据NOACs种类分析,应用利伐沙班203例（32.4%）,达比加群276例（44%）,华法林共有148例（23.6%）。根据年龄将患者分为三组,＜65岁非老年组260例（13.3%）,65～74岁老年组204例（32.5%）和≥75岁高龄老年组163例（26%）中,三组患者减低剂量NOACs、标准剂量NOACs及华法林的应用率分别为32.3%、43.1%、69.9%,41.5%、35.8%、7.4%,26.2%、21.1%、22.7%,3组间口服抗凝药物应用差异有统计学意义。随访期间发生出血事件66例,NOACs组出血共38例（57.7%）,大出血11例,NOACs组出血率为6.9/100个病人年,大出血率为2/100个病人年。出血最常见的事件为消化道出血15例（22.7%）,发生栓塞事件共21例（3.3%）,NOACs组发生栓塞事件15例,NOACs组患者栓塞发生率为2.7/100个病人年。与华法林组相比,减低剂量NOACs与标准剂量NOACs出血风险均显著降低,其中减低剂量NOACs大出血风险降低显著,而标准剂量NOACs与华法林相比,大出血风险无显著差异。与华法林相比,减低剂量NOACs组,应用达比加群或利伐沙班安全性显著升高,有效性与华法林组无显著差异。标准剂量NOACs组与华法林相比中,达比加群总体出血风险显著降低,而大出血和有效性无显著差异。利伐沙班与华法林相比,安全性及有效性无显著差异。第三部分,共纳入患者384例,平均中位年龄89（84～92）岁,中位随访时间11月。老年组65例（16.9%）,高龄组136例（35.4%）,长寿组183例（47.7%）。三组出血发生率分别1.5%（1/65）、11.8%（16/136）、27.9%（51/183）。在所有患者中,共发生68例出血（36.8%）,其中17例（4.4%）为大出血。分析显示,出血组患者年龄显著升高,合并冠心病、肾功能不全及出血史比例显著增多,利伐沙班服用剂量减少,血红蛋白水平显著降低,D-二聚体水平显著升高。Kaplan-Meier生存率分析显示,出血事件发生率随年龄增加呈上升趋势。多因素Cox回归分析显示:年龄（HR=1.06）、出血史（HR=2.50）、双联抗血小板治疗（HR=4.26）、中重度肾功能不全（肌酐清除率:15～29ml/min:HR=10.24,肌酐清除率:30～49ml/min:HR=6.52）及低剂量利伐沙班（HR=76.59）与出血发生呈正相关。结论1、现时真实世界中包括达比加群、利伐沙班在内的NOACs都是各临床科室常用新型口服抗凝药物。在不同年龄人群中,NOACs的应用以利伐沙班最为多见,且随着年龄增加,NOACs的应用剂量均有减低趋势。2、临床上NOACs种类选择的主要影响因素之一是肾功能状态,在选择药物之前慎重考虑肌酐清除率状况非常重要。3、达比加群、利伐沙班在临床上均应用范围广泛,几乎涉及所有临床科室,尤其在老年心血管疾病患者中。4、房颤患者中达比加群是最为常用的口服抗凝药物,而关节置换及静脉血栓栓塞患者中利伐沙班是最为常用的口服抗凝药物。5、真实世界中新型口服抗凝药物用于非瓣膜性房颤已成为主要抗凝治疗选择,利伐沙班及达比加群都是非瓣膜性房颤患者常用的新型口服抗凝药物。6、非瓣膜性房颤患者新型口服抗凝药物应用方案呈多样化特点,患者个体差异是造成应用方案多样性的主要原因。7、年龄并不是影响利伐沙班及达比加群药物选择的主要因素,肾功能状态才是影响新型口服抗凝药物剂量选择的主要因素。8、不同剂量的NOACs仍然具有严重出血的潜在风险,即使是标准剂量也存在较大的出血风险,特别是消化道出血,临床上应综合评估患者情况,采用合适剂量。9、老年患者应用利伐沙班出血发生率显著增高,且随年龄增加出血发生率呈上升趋势,年龄、出血史、利伐沙班应用剂量、双联抗血小板及中重度肾功能不全均是出血发生的相关危险因素。