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背景:心肌梗死（Myocardial infarction,MI）是心脏局部血氧供应不足导致的病变,发生替代性和间质性纤维化,引起心脏结构和功能缺陷,最终导致心力衰竭。寻求有效地预防手段和方法,抑制心梗纤维化,对改善心功能意义重大。成纤维生长因子21（Fibroblast growth factor 21,FGF21）主要由肝脏和脂肪组织产生并高度表达,在骨骼、骨骼肌、心脏和肾脏等器官中有少量表达。心肌细胞可通过自/旁分泌FGF21并与其受体FGFR1结合,激活PI3K-Akt-BAD途径,能抑制促炎因子的表达和心肌细胞凋亡,增强心肌保护作用。FGF21可通过TGF-β调节Ⅰ/Ⅲ型胶原增生,从而改善糖尿病小鼠心肌纤维化和心功能。激活SIRT1可下调TGF-β,降低smad2/3磷酸化水平,减轻病理性心肌肥大和纤维化。我们前期发现,有氧运动通过激活FGF21-PI3K/AKT信号通路抑制心梗纤维化和细胞凋亡,但是运动改善心梗心肌纤维化,是否通过激活FGF21-SIRT1-TGF-β通路,改善心肌纤维化,提高心功能,目前尚缺乏直接的文献报道。目的:探讨运动通过刺激内源性FGF21分泌改善心梗心肌纤维化,并探讨其作用机制。该研究将为运动与心梗心脏康复手段与方法及其靶分子筛选提供实验依据。方法:（1）动物实验分组及运动干预:清洁级10月龄C57BL/6J小鼠,随机分为对照组（CON）、有氧运动组（AE）、抗阻运动组（RE）、振动运动组（WBV）、电刺激组（ES）、假心梗组（S）、心梗组（MI）、心梗+有氧运动组（MAE）、心梗+抗阻运动组（MRE）,fgf21基因敲低小鼠通过loxp+/+病毒转染后鉴定后,进行心梗手术,一周后进行有氧运动干预（KME）。其中,心梗组采用左冠状动脉前降支永久性结扎法制备急性心梗模型,假手术组只穿线不结扎。1周后采用心动超声检测并评价心功能。运动干预:AE组小鼠进行有氧运动干预;RE组小鼠进行抗阻运动干预;WBV组小鼠进行机械振动干预;ES组小鼠进行电刺激干预;MAE和KME组小鼠进行有氧运动干预;MRE组小鼠进行抗阻运动干预。所有运动干预均持续4wk。运动结束次日采用心动超声评价心功能。断头处死后眼眶取血,摘取心脏保存于中性甲醛或液氮中用于后续实验。（2）细胞实验分组及药物干预:将乳鼠心脏成纤维细胞（CFs）分为正常对照 Control组、H2O2组、H2O2+AICAR组、H2O2+rhFGF21 组、H2O2+AICAR+rhFGF21组,共5组。利用H2O2干预模拟心梗缺氧环境（H2O2,100μM,6h）,利用人重组FGF21蛋白（rhFGF21,100ng/mL,15h）干预,AMPK激动剂模拟运动效应（AICAR,1M,15h）干预。（3）检测指标:试剂盒检测 SOD、MDA;Western blotting 检测 FGF21、FGFR1、SIRT1、SOD2、TGF-β、P53、smad2/3、MMP2、MMP9、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、α-SMA蛋白表达;Masson染色检测心肌胶原纤维容积百分比（CVF%）,TUNEL检测细胞凋亡。结果:（1）有氧运动和抗阻运动均可显著提高小鼠心重（P＜0.05）;抗阻运动可显著提高心重/体重（P＜0.05）;其中,有氧运动和抗阻振动可显著提高心肌细胞横截面积（P＜0.01）。表明,有氧运动和抗阻运动可改变小鼠心脏和结构产生生理性肥大。（2）HE染色与细胞膜染色结果显示,运动促进心肌细胞生理性肥大,心肌横截面积增大,降低LVIDd和LVIDs（P＜0.01）。表明,运动在改善心脏结构上具有重要作用,有氧运动和抗阻运动可提高小鼠心功能。（3）Western blotting结果显示,有氧运动、抗阻运动和电刺激可显著提高FGF21表达（P＜0.01）,有氧运动和抗阻运动显著提高SIRT1表达（P＜0.01）,且抗阻运动干预效果最优。表明,FGF21与SIRT1在运动心血管中发挥重要作用。（4）有氧运动和抗阻运动均可显著提高心梗小鼠骨骼肌最大承载力和心重/体重（P＜0.05,P＜0.01）。表明,有氧运动和抗阻运动均可提高心梗小鼠运动能力,且抗阻运动干预效果最优。（5）有氧运动和抗阻运动均显著上调心梗心肌FGF21和SIRT1表达（P＜0.01,P＜0.05）,抗阻运动显著上调FGFR1表达（P＜0.01）。运动后TUNEL阳性颗粒数目减少（P＜0.01）。敲低fgf21后凋亡现象进一步恶化。表明,FGF21在抑制心梗心肌细胞凋亡中起重要作用,有氧运动和抗阻运动可通过激活心梗边缘区FGF21和SIRT1的蛋白表达,显著减少心肌细胞凋亡,且抗阻运动优于有氧运动。（6）有氧运动和抗阻运动可显著降低心梗心肌胶原容积百分比（P＜0.01）,敲低fgf21再运动后,心肌胶原容积百分比显著上升（P＜0.05）。有氧运动和抗阻运动可显著降低LVIDd和LVIDs（P＜0.01）,提高FS和EF（P＜0.01）。且运动显著下调Collagen-Ⅰ、Collagen-Ⅲ和α-SMA蛋白表达（P＜0.01）,降低心梗心肌胶原纤维过度增生。表明有氧运动与抗阻运动在改善心梗心功能及心肌纤维化方面发挥重要作用,FGF21能影响心肌纤维化。（7）有氧运动和抗阻运动显著降低心肌MDA含量（P＜0.01）,提高SOD和SOD2抗氧化酶活性（P＜0.01）。敲低fgf21后抗氧化系统失衡。表明,FGF21在抑制心梗心脏的氧化应激反应中发挥重要作用,有氧运动和抗阻运动能减轻心梗引起的氧化应激反应。（8）有氧运动和抗阻运动显著下调心梗边缘区心肌TGF-β、P53、smad2/3、MMP2 和 MMP9 蛋白表达（P＜0.05）。敲低fgf21后,TGF-β、P53、smad2/3、MMP2蛋白表达上升（P＜0.01）。表明,FGF21在TGF-β信号通路中发挥重要作用,有氧运动和抗阻运动显著抑制心梗边缘区TGF-β信号通路,降低纤维化水平。（9）AICAR 或 rhFGF21 显著上调 CFs 细胞 FGF21 和 FGFR1 表达（P＜0.01）;H2O2干预可显著抑制FGF21和FGFR1表达（P＜0.01）。表明AICAR或rhFGF21干预激活心成纤维细胞中FGF21和FGFR1的表达。（10）AICAR或rhFGF21显著上调CFs细胞SIRT1蛋白表达（P＜0.01）;H2O2干预显著抑制SIRT1蛋白表达（P＜0.01）。表明AICAR或rhFGF21干预激活心成纤维细胞中SIRT1的表达。（11）AICAR或rhFGF21干预后TUNEL 阳性颗粒数量显著增加（P＜0.01）,提高H2O2干预后CFs细胞SOD2蛋白表达（P＜0.01）;AICAR和rhFGF21联合干预显著下调MDA（P＜0.05）表达。表明,AICAR或rhFGF21干预显著抑制H2O2诱导的CFs细胞过度氧化应激促进细胞凋亡。（12）AICAR或 rhFGF21 干预显著抑制 H2O2干预后 CFs细胞 TGF-β、smad2/3、MMP2、MMP9蛋白表达（P＜0.01）。表明,AICAR或rhFGF21干预显著抑制H2O2诱导 CFs 细胞 TGF-β-smad2/3-MMP2/9 信号通路。（13）AICAR或rhFGF21干预显著抑制H2O2干预后CFs细胞胶原蛋白表达。与 H2O2 组比较,H2O2+AICAR 组和 H2O2+AICAR+rhFGF2 1 组 Collagen-Ⅰ 和Collagen-Ⅲ表达显著降低（P＜0.01）。表明,AICAR或rhFGF21干预抑制CFs细胞TGF-β-smad2/3-MMP2/9通路诱导的胶原蛋白表达。结论:（1）有氧和抗阻运动均显著激活中年小鼠心脏FGF21/SIRT1表达,改善心脏心功能,抗阻运动改善作用优于其他3种方式。其中,机械振动和肌肉电刺激作为被动刺激方式,在改善心脏中适用于日常行动不便人群。（2）有氧运动和抗阻运动促进心梗小鼠心脏FGF21和SIRT1的表达,抑制TGF-β-smad2/3-MMP2/9通路,减轻心梗诱导的心肌纤维化和氧化应激,改善心功能。敲低fgf21抑制有氧运动对心脏的保护作用。（3）外源性AICAR或FGF21重组蛋白干预均显著促进FGF21和SIRT1蛋白表达,抑制TGF-β-smad2/3-MMP2/9通路,降低H2O2诱导的CFs心成纤维细胞氧化应激和胶原蛋白表达。综上,有氧运动和抗阻运动通过促进FGF21和SIRT1表达,抑制CFs心成纤维细胞TGF-β-smad2/3-MMP2/9信号通路,降低心成纤维细胞氧化应激和胶原蛋白表达,可能是有氧运动和抗阻运动显著抑制心梗心肌纤维化,改善心梗小鼠心功能的重要机制。