环杂芳基高价碘化合物及其构建多聚杂环骨架的研究

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我们的前期研究工作发现NAD(P)H氧化酶(NOX)催化产生的NAD+是维持糖酵解持续进行的关键。先导化合物环二芳基高价碘化合物可以有效的抑制NOX,阻断糖酵解途径,表现出明显的抗肿瘤效果。但是,它的溶解度很差,这在一定程度上限制了它在临床上的进一步应用。因此,我们希望在此化合物的结构上进行改造和优化,得到溶解度更好和抗肿瘤活性更强的NOX抑制剂,发现更加有效的抗癌新药。  多聚杂环化合物骨架广泛存在于具有重要生物活性包括抗肿瘤的天然产物以及药物分子中。含有杂原子的环高价碘化合物具有潜在的芳基化性质,其参与的反应具有原子经济性。我们认为从杂环高价碘化合物出发、其芳基化反应为关键步骤,可以设计与实现新型串联反应,一步形成多个键,进而构建多聚杂环化合物骨架,为合成结构多样化的多聚杂环化合物分子库提供合成新思路和药物结构来源。  本论文分为四个部分:  第一部分,综述了环高价碘化合物与多聚杂环化合物的研究进展。多聚杂环化合物骨架是很多具有重要生物活性化合物的砌块。环二芳基高价碘化合物可以用于构建多种多聚环化合物,但是,由于其产物多为碳氢结构的苯环,这些产物的溶解度不好。如果将杂原子引入环二芳基高价碘结构中,形成含有杂原子的环状高价碘化合物,在过渡金属催化作用发生串联反应,我们就可以快速的构建具有重要生物活性的多聚并环类化合物。  第二部分,我们建立了结构复杂多样化的合成杂环高价碘的方法,并这些杂环高价碘化合物进行抗肿瘤活性筛选,我们发现大部分碘化物可以在较低浓度下,有效抑制ML-1细胞与MOLM-13细胞的增殖,为研发新型的抗白血病药物提供了先导化合物。  第三部分,在价格便宜的Cu(OAc)2催化作用下,杂环高价碘可以与水反应合成含有色酮、喹啉、异喹啉、香豆素以及西平等杂环骨架的多聚氧杂环化合物,反应条件温和,易于操作,后处理简单,产率高,产物结构丰富多样。我们建立的方法为以多样性为导向的合成多聚杂环化合物提供了新的途径。  第四部分,我们以杂环高价碘化合物为反应底物,与各种反应活性不同的氨基化合物,硫代异硫氰酸盐发生一系列“一锅法”串联反应高效地合成结构复杂多样的多聚杂环类化合物。本方法反应底物耐受性较好且反应条件温和,为快速合成天然的或具有生物活性的多聚杂环类化合物提供了更加通用的策略。
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