自发呈报系统(spontaneousreportlngsystem，SRS)是目前世界上最主要的药品不良反应(adversedrugreaction，ADR)监测手段，也是目前发现上市新药ADR信号的最主要来源。传统上针对SRS数据库的信号检测工作主要依靠专家委员会评估来完成。但随着报表数量的日益增加，专家评价的局限性开始显现，如主观偏差、效率低下、时间滞后、数据利用率低等。为弥补传统方法的不足，实现高效、科学的ADR信号早期预警与决策，开展针对SRS数据库的定量信号检测研究自上世纪90年代末以来，已日渐成为全球药物警戒(pharmacovigilance，PV)领域研究的热点。 上海市ADR监测中心自2001年正式成立以来，ADR报告数逐年递增，在进一步扩大监测范围、提高呈报率和报告质量的同时，如何有效地分析和利用报告资料成为当前工作的关键环节。尤其是如何高效、科学地从中检测出ADR信号，以实现建立SRS的一个主要目标是本课题研究的主要问题。目前国内对ADR报告的分析主要以统计描述为主，定量信号检测方法的研究与相关应用尚未见报道。本课题在上海ADR监测中心协助下，结合统计学、药物流行病学、临床药理学、计算机科学等相关学科知识，借鉴当今国际上五种主要的定量信号检测方法，建立了SRS数据库定量信号检测系统，并应用于上海市2003-2005共计三年的ADR报告数据进行了相关的信号检测与应用研究分析，以验证该系统的性能。这一研究可为建立适宜我国SRS数据库的定量信号检测方法及信号判断标准提供依据。对系统发现的可疑信号将通过文献ADR分析或动物实验进行进一步评估。 第一部分：上海市ADR自发呈报数据库定量信号检测系统的建立 借鉴目前国际上五种应用于SRS数据库的定量信号检测方法，包括WHO乌普萨拉全球药品监测中心(Uppsalamonitoringcenter，UMC)应用的贝叶斯神经元网络传播法(Bayesianconfidencepropagationneuralnetworkmethod，BCPNN)、美国FDA采用的经验性贝叶斯伽玛泊松分布缩减法(empiricalBayesiangammaPoissonshrinker，GPS)、通用的成比例报告比值法(proportionalADRreportingratio，PRR)、英国药品和保健产品管理局(medicinesandhealthcareproductsregulatoryagency，MHRA)结合PRR值、报告数与皮尔森卡方值的综合标准法、荷兰Lareb药品警戒中心使用的报告比值比法(reportingoddsratio，ROR)等，运用著名的数据库前端开发工具PowerBuilder8．0与优秀的后台数据库管理软件SOLServer2000，采用传统的客户机／服务器架构(c／S)进行本系统的开发。系统主要包括信息编码(数据导入与导出、数据清理、数据编码)、信号检测和报表生成三个核心模块。为实现信息的标准化与编码，我们分别编制了电子版的(WHO药品不良反应术语编码库》、《药物通用名数据编码库》与《药物商品名与别名数据编码库》，实现了ADR报表关键信息的半自动编码；并参照药品说明书ADR与文献ADR资料建立了相应的已知ADR信息库，以实现可疑信号的进一步自动筛选。本系统将描述性统计分析与定量信号检测技术相结合，通过简洁报表与直观的图形化呈现形式，以达到对SRS数据库进行科学、高效、自动的信号检测及对ADR信号早期预警的目的。通过对2003-2004上海市两年的ADR报表数据进行分析，验证了系统性能并对各种定量信号检测方法的特点进行了对比分析。结果表明，该系统运行稳定，计算结果准确，报告图形清晰，不同定量信号检测方法的联合使用提高了信号检测的效率，达到了设计要求。 第二部分：定量信号检测系统在上海市SRS数据库的应用研究 在确认了定量信号检测系统性能可靠的基础上，我们对上海市2003—2005共计三年SRS数据库中的ADR报告数据进行了定量信号检测与分析。结果表明：L上海市ADR监测中心三年收到ADR报告18702份，涉及8889个药物一不良事件组合，其中有718个组合的报告强度至少可被五种检测方法中的一种检出为‘可疑信号’，检出率为8．1％。在这些可疑信号中，76．5％的为各种已知ADR信息，例如，ACEI类降血压药物引起咳嗽的报告均能被各种方法检出；2．通过比对已知ADR信息库，系统检出了169个新的ADR信号。依信号强度指数排序，位于前十位的组合中，有两个组合报告频次较高，且损害性质特异，值得特别关注：“莲必治注射液与急性·肾功能衰竭”和“头孢拉定与血尿”；3．通过定量信号检测系统最早产生信号时间计算，系统发现上述2个药物一不良事件信号的时间可比国家食品药品监督管理局(SFDA)发布的经专家评阅后正式通报的时间分别提早4个月与30个月。上述研究说明，将国际上几种主要的定量信号检测方法及其检测标准结合使用，能够高效、早期发现上市药品ADR信号。定量信号检测系统的应用对于提高信号检测工作的科学性、实现ADR信号的常规化自动检测均具有重要意义，是对传统人工信号检测方法的有力补充，也是实现ADR信号早期预警与辅助相关职能部门进行科学决策的重要手段。 第三部分：莲必治注射液对小鼠肾功能损害的实验研究 自2003年至2005年12月，上海ADR监测中心共收到关于莲必治注射液引起的各种ADR的病例报告88例，其中导致急性肾功能衰竭的病例有23例。各种定量信号检测分析结果均显示这是一个强烈信号。但经文献检索，并未发现国内外有关莲必治注射液的毒性研究报道。为进一步验证莲必治注射液与急性肾功能损害之间的关系，我们进行了相关的动物实验研究。 将雄性小鼠72只，随机分为6组，即生理盐水组，庆大霉素50mg／kg组，联合用药组(庆大霉素50mg/kg+莲必治注射液250mg／kg)，莲必治注射液250mg／kg、500mgncg、750mg／kg三个剂量组。其中生理盐水与莲必治注射液均采用小鼠尾静脉注射给药，庆大霉素采用肌肉注射给药。每天给药一次，连续给药7天后眼眶取血测定血清肌酐与尿素氮浓度，并对一侧肾脏组织进行病理学观察。实验结果表明，大剂量(750mg/kg)莲必治注射液单用或小剂量莲必治注射液(250mg／kg)联合应用肾毒性药物庆大霉素均能导致明显的小鼠肾功能损害。