噻唑环是药物中重要的活性分子骨架。噻唑在天然产物和药物中通常是无害的,但如果噻唑在生物活化过程中产生活性代谢物硫代酰胺,则可能发生肝毒性反应。典型的例子是结构相似的两个药物即肝毒性的舒多昔康和安全性的美洛昔康。它们结构之间唯一的区别是美洛昔康中噻唑环的C5位连接有一个甲基。甲基引起两个药物分子安全性差异的原因并不清楚,噻唑环的生物活化机制也不清楚。基于此,我们通过量子化学计算阐明细胞色素P450（Compound I）Cpd I进攻不同位点时噻唑环的活化机理,并研究取代基对噻唑环活化途径的影响。计算结果表明,Cpd I在进攻C5时,噻唑的活化历程与取代基的类型及Cpd I自旋状态密切相关:二重态Cpd I催化时,噻唑和各取代噻唑均直接开环;四重态Cpd I催化时噻唑和各取代噻唑可直接或经Fe-O-C5中间体后环氧化再开环,具体开环历程与取代基性质有关,即供电子取代基修饰的噻唑主要经历直接开环,吸电子基团或弱供电子基团修饰的噻唑主要经历中间体开环。Cpd I进攻C4时,噻唑的活化历程仅与Cpd I自旋状态相关而与取代基的类型无关:二重态Cpd I催化噻唑时先生成Fe-O-C4的中间体后环氧化再开环,四重态Cpd I催化噻唑时不经历中间体而是一步环氧化。两种自旋态的Cpd I进攻C5时能垒都低于C4,因此经C5位点的反应路径更具有优势。总体来说,美洛昔康和舒多昔康代谢成活性物硫代酰胺路径中的各步吉布斯自由能垒均比较接近,因而美洛昔康噻唑环上C5位甲基的甲基羟基化是使两者性质产生差异的主要原因。以上基于量子化学的探究为药物的代谢及设计奠定了基础,也为降低噻唑环类药物毒性的研究奠定了理论基础。药物性肝损伤（DILI）是药物开发中的一个关键问题,因为DILI会对人体有害并导致临床试验失败。大量的计算表明,计算机方法在评估候选药物毒性方面有良好的效用,这些方法通过评估药物的各种特性来预测毒性。我们筛选出了663个与肝毒性相关的化合物并按照9:1的比列随机分成训练集和测试集,计算出MACCS指纹、CDK指纹、CDK扩展指纹、Estate指纹、Pubchem指纹、Substructure指纹和分子描述符。基于随机森林（RF）、支持向量机（SVM）、朴素贝叶斯（NB）、k-最近邻算法（k NN）、人工神经网络（ANN）这五种机器学习方法构建预测模型。结果表明Pubchem指纹结合人工神经网络（ANN）、分子描述符结合随机森林（RF）预测结果较好,受试者工作特征曲线的曲线下面积（AUC）值分别为0.888和0.831,准确度（CA）值分别为0.844和0.766。最后基于片段的方法发现毒性药物中的警示结构,如噻唑环、呋喃环、苯胺等,以为药物设计及药物代谢研究提供基础。