恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一,近年来,人们已经开发了各种各样的方法用于肿瘤治疗。其中肿瘤微环境是肿瘤存在的细胞环境,在肿瘤进展、转移和免疫逃逸中发挥着关键的作用。它除恶性细胞外,还包括细胞外基质、血管和不同类型的基质细胞。由于癌细胞的代谢不同于正常细胞的代谢,肿瘤微环境出现了缺氧、血管生成、酸中毒、过度代谢、升高的氧化还原态等一系列典型特征。探索肿瘤微环境的特性及其在肿瘤发育中的作用,对于定制靶向肿瘤微环境的纳米材料至关重要。虽然目前已经提出了许多针对肿瘤微环境的纳米治疗体系,但仍存在一些问题,如基于活性氧自由基的治疗手段对氧的依赖性高和活性氧有限的作用范围,以及递送到肿瘤的药物积累不足等。本论文从响应肿瘤微环境或者调控肿瘤微环境的角度出发,设计了一系列智能纳米反应体系,避免自由基的无效消耗以及减少药物的脱靶效应,从而在肿瘤位点提供更多的活性分子用于肿瘤治疗。除此之外,我们对肿瘤治疗存在的一些其他问题进行了阐述,例如肿瘤的免疫逃逸、耐药和对凋亡的抗性。基于此,我们对靶向肿瘤微环境的治疗手段提出了新的展望,例如调控免疫抑制的肿瘤微环境,降低细胞自噬等等。我们目前完成的工作如下:1、肿瘤的缺氧环境极大地限制了基于活性氧的治疗效果。虽然近几年研究人员已经做出了重大努力,但这些策略仍然无法很好地摆脱对氧气的依赖,并可能伴随一些严重的副作用。同时肿瘤内高水平的谷胱甘肽（GSH）也进一步削弱了自由基的功能。在这里,我们通过同时生成与氧无关的自由基和以良性的方式消耗细胞内的GSH,加强自由基的癌症治疗。PEG-MoS2作为载体和热源,负载上热不稳定的偶氮引发剂AIBI,再用相转变材料进行封装。在近红外光照射下,PEG-MoS2的光热效应导致相转变材料熔融,从而快速释放和分解AIBI,产生烷基自由基。此外,PEG-MoS2在光热作用下会加速对GSH的氧化,避免引入毒性金属离子去消耗GSH。GSH减少会降低对生成的烷基自由基的消耗,进一步提高治疗效率。2、肿瘤酸性pH,包括细胞外肿瘤微环境以及细胞内的核内体和溶酶体的pH值,由于其在大多数实体肿瘤中的普遍性,是刺激响应型药物递送系统最广泛使用的触发器。我们通过利用肿瘤微酸环境的特性,设计了智能响应性的一体化生物正交平台,将前药和催化剂结合到一起。通常生物正交激活的药物需要额外的小分子注射,但是静脉注射的小分子前药半衰期短、水溶性差,因此难以在肿瘤内达到有效地积累。因此我们设计了一个一体化平台结合前药和催化剂。金属有机框架MIL-101（Fe）用于支撑原位生长的钯纳米粒子,接着用CaCO3矿物层矿化,最后将前药5-氟-1-炔丙基-尿嘧啶（Pro-5FU）与透明质酸（HA）整合到MIL-101-Pd@CaCO3中。前药和催化剂在到达肿瘤部位之前是通过CaCO3壳层相互隔离,避免药物过早激活和释放。到达作用位点后,CaCO3壳层将响应肿瘤微酸环境发生坍塌,使得前药与生物正交催化剂接触,原位催化药物的产生。与逐步给药方式相比,同步释放的生物正交催化剂和前药极大地简化了递送系统。3、细胞中的活性氧水平升高是癌细胞的一种生化特性,可被视为一个靶标,使病变区域与周围区域区别开来,以便进行治疗。H2O2作为活性氧的主要成分,可通过诱导肿瘤细胞成分的氧化引起细胞凋亡或转化为·OH,其活性远高于·O2-和H2O2,从而介导细胞毒性。通过化学动力学产生的·OH,存在着寿命短和作用距离有限的问题。而线粒体的氧化还原平衡在许多生命过程中起着关键作用,并且癌细胞中约90%的活性氧都产生于线粒体,因此线粒体更容易受到升高的氧化应激的影响。基于此,我们构建了一个线粒体介导的自循环系统,通过持续的H2O2供应实现高剂量的·OH生成。首先在铜MOF上负载小分子肉桂醛（CA）,再进一步用三苯基磷（TPP）和聚乙二醇（PEG）修饰。在主动靶向线粒体后,癌细胞中线粒体固有的高H2O2水平可以诱导铜MOF响应降解,释放最初游离的CA。原位释放的CA进一步触发了内源性H2O2的上调,使得CA随后的充分释放和最终的H2O2爆发增长,极大地促进Cu2+与H2O2的类芬顿反应,诱导长期的高氧化应激。总而言之,我们针对肿瘤微环境设计了一系列的纳米反应体系用于增强肿瘤处自由基的生成或者药物聚集,改善纳米体系对缺氧肿瘤的治疗以及加强肿瘤内的生物正交激活的原位药物合成。此外,我们也对肿瘤治疗仍存在的一些问题以及解决方案进行了讨论,为肿瘤治疗提供了新的思路。