糖尿病是当今世界上发病最广泛的病种之一。糖尿病是因人体内胰岛素不足或不能有效利用胰岛素(即胰岛素抵抗(Insulin Resistance,IR))而引起糖代谢紊乱的一种疾病。而糖尿病患者分为两类,即Ⅰ型糖尿病(IDDM))和Ⅱ型糖尿病。由于Ⅱ型糖尿病的致病原因非常复杂,使得治疗非常困难,目前还没有根治的药物,因此开展抗糖尿病药物发现研究具有非常重要的意义。本论文主要针对Ⅱ型糖尿病中的重要靶点PTP1B采用计算机辅助分子模拟和虚拟筛选等技术进行了抗糖尿病药物设计研究。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)是胰岛素和瘦素受体途径的负调节剂。PTP1B缺陷小鼠可以健康的存活,并且它们显示出可以增强胰岛素敏感性和抵抗食源性肥胖。这些证据表明了 PTP1B的抑制将是一个有效的治疗糖尿病的靶点。它已被广泛地研究在学术界和制药业,因此许多人认为PTP1B是在Ⅱ型糖尿病和肥胖的治疗方面最好的药物靶标之一。本论文的研究工作的主要工作是:运用计算机辅助分子模拟和虚拟筛选等技术对PTP1B抑制剂进行了设计,总共设计并合成出33个化合物,该系列化合物是第一次将磺酰胺基和脲基一起运用在PTP1B的抑制剂中。合成的33个化合物在体外活性筛选中均表现出不同程度的PTP1B抑制活性,其中合成的目标产物10a,19a的抑制活性为19.8nM,18.6nM。我们挑选了 11个对PTP1B抑制活性较强的化合物进行了交叉结合活性测试。结果证明这11个化合物相对于TCPTP、SHP1、SHP2、LAR均体现出对PTP1B较好的抑制选择性。并通过生物活性数据进行构效关系的研究。