【摘 要】
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目的:腹泻型肠易激综合征（Diarrhea irritable bowel syndrome,IBS-D）是一种高发病率、慢性、消耗性、胃肠功能障碍性疾病。作为一种临床常见病,患者生活质量受到严重影响,也给患者带来很大的经济负担。因此,明确其病理生理机制,进行对症治疗就显得格外重要。本研究旨在探讨IBS-D引起的胃肠动力障碍以及与钙信号通路相关的内脏高敏感机制,为IBS患者的临床治疗提供可参考的实
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目的:腹泻型肠易激综合征（Diarrhea irritable bowel syndrome,IBS-D）是一种高发病率、慢性、消耗性、胃肠功能障碍性疾病。作为一种临床常见病,患者生活质量受到严重影响,也给患者带来很大的经济负担。因此,明确其病理生理机制,进行对症治疗就显得格外重要。本研究旨在探讨IBS-D引起的胃肠动力障碍以及与钙信号通路相关的内脏高敏感机制,为IBS患者的临床治疗提供可参考的实验依据。方法:1.采用乙酸灌肠联合束缚夹尾,建立IBS-D大鼠模型,对大鼠进行一般行为学评分、腹壁撤退反射评分实验（Abdominal withdrawal reflex,AWR）、强迫游泳实验、粪便含水量和结肠组织HE染色等方法进行模型评估。2.取大鼠胃体纵行肌、胃窦环形肌、十二指肠纵行肌、结肠近端纵行肌和结肠远端纵行肌进行离体肌条灌流实验,通过检测肌条对ACh,KCl以及CaCl2的收缩反应,观察离体状态下胃肠平滑肌运动的变化。3.取大鼠胃体、十二指肠、结肠近端和结肠远端组织,采用qPCR技术、Western blot实验方法检测各组织中钙通道相关蛋白钙调蛋白（Calmodulin,CaM）、钙调磷酸酶（Cannabinoid,CaN）、利罗丁受体（Ryanodine,RyR）和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 Ⅱ（Calcium-CaM-dependent protein kinase Ⅱ,CaMK Ⅱ）的表达。采用免疫组化对CaMK Ⅱ蛋白进行组织定位分析。4.取胃体、十二指肠、近端结肠和远端结肠组织,采用qPCR技术检测各组大鼠Caj al间质细胞（Interstitial cells of Caj al,ICC）表面活性物质C-kit和钙活化氯通道（Anoctamin 1,ANO1）mRNA 的表达。结果:1.（1）一般行为学表现:与对照组相比,模型组大鼠毛发稀疏凌乱、色泽变暗、食欲下降、体重降低、身形消瘦、大便溏稀、肛周粪便污染严重、精神萎靡、嗜睡蜷卧。腹壁撤退反射评分较对照组明显升高。（2）在第1,7,14和21天模型组大鼠粪便含水量明显高于对照组。造模期间体重变化较对照组明显降低。（3）心理精神抑郁样实验中,IBS-D大鼠强迫游泳不动时间延长。（4）HE染色结果显示IBS-D大鼠模型组黏膜层细胞排列清楚,未观察到水肿和炎性细胞浸润。2.离体肌条灌流实验中,与对照组相比,IBS-D大鼠胃体纵行肌和胃窦环形肌离体肌条自动节律性收缩波振幅较对照组明显降低;十二指肠纵行肌、近端结肠和远端结肠纵行肌收缩波振幅则明显升高;用ACh 10-6mol/L和KCl 40mmol/L或在无钙高钾灌流液中用CaCl2 10-5-10-2 mol/L激发后,胃体纵行肌和胃窦环形肌肌条收缩产生的张力明显低于对照组,而十二指肠纵行肌、近端结肠和远端结肠纵行肌肌条收缩产生的张力则明显高于对照组。3.与对照组比较,模型组大鼠胃体、十二指肠、结肠近端和结肠远端组织中CaM,CaN,CaMKⅡ,P-CaMKⅡ mRNA和蛋白的表达明显升高,而RyR和IP3R mRNA的表达明显降低。4.IBS-D大鼠胃体、十二指肠、近端结肠和远端结肠C-kit和ANO1的表达明显降低。结论:1.IB S-D大鼠离体胃平滑肌收缩活动减弱,十二指肠和结肠活动增强,表现出明显的胃肠运动功能障碍。2.IBS-D大鼠胃肠组织与钙离子信号相关蛋白表达和肌浆网钙离子摄入异常,可能通过增加细胞内钙离子的作用导致胃肠平滑肌运动功能紊乱和内脏敏感性的提高。3.ICC的功能及ANO1的表达异常可能在IBS-D胃肠运动功能障碍发病机制中起主要作用。
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