【摘 要】
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60%以上先天性耳聋是由遗传因素引起,人工耳蜗（CI）是目前解决重度耳聋唯一有效的方法,基因检测有助耳聋精准诊断、预测CI术后效果。具有多种耳聋基因突变的患者在CI后取得满意的听觉表现,这表明识别遗传背景有助于预测CI后的表现。但仍有部分患者CI术后效果不理想。诱导干细胞（iPSC）领域的进展为开发基于人类听觉感觉细胞的生物学治疗带来了机遇,为了解耳聋的发病机制并确定新的治疗策略提供了先机。第一部
【基金项目】
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国家重点研发计划（2016YFC1000706,2016YFC1000704）； 国家自然科学基金面上项目（81873704）； 解放军总医院杰青培育专项（2017-JQPY-001）； 国家自然科学基金重点项目（81730029）； 北京市自然科学基金重点项目（
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60%以上先天性耳聋是由遗传因素引起,人工耳蜗（CI）是目前解决重度耳聋唯一有效的方法,基因检测有助耳聋精准诊断、预测CI术后效果。具有多种耳聋基因突变的患者在CI后取得满意的听觉表现,这表明识别遗传背景有助于预测CI后的表现。但仍有部分患者CI术后效果不理想。诱导干细胞（iPSC）领域的进展为开发基于人类听觉感觉细胞的生物学治疗带来了机遇,为了解耳聋的发病机制并确定新的治疗策略提供了先机。第一部分耳聋基因型/表型分析与人工耳蜗术后康复成效的研究[目的]以遗传性耳聋患者基因组信息为基础,对耳聋做出精准分类和诊断,为耳聋患者设计出个体化防治方案,实现遗传性耳聋精准医疗。[研究方法]采用全外显子测序（WES）对251例先证者进行基因检测,分析基因型表型相关性,并比较不同致聋基因患者CI术后效果。针对研究中第三常见的致聋基因MYO15A,回顾性分析2263例耳聋患者,应用WES和耳聋基因靶向测序方法发现81例MYO15A致聋患者基因型-表型的相关性。[结果]根据WES结果分析,GJB2和SLC26A4为最常见耳聋致病基因,且CI后效果较好;综合征性耳聋患者因致病原因复杂CI术后效果较差;致病原因不明患者CI术后效果差异明显。MYO15A基因检出率为3.58%（81/2263）,c.1024510247delCTC是最为常见的重复性变异。与MYO15A相关的耳聋表型多样。[结论]不同耳聋致病基因与患者CI术后效果相关,基因诊断结果可作为预测CI后表现的有效工具之一,且基因诊断可以促进早期干预的决策。MYO15A是我国常见的耳聋致病基因,筛查耳聋患者的MYO15A变异对于有效的基因诊断、患者咨询和临床干预非常必要。第二部分建立ATP6V1B2基因缺陷致病患者的iPSC并行基因校正[目的]显性遗传耳聋-甲发育不全（DDOD）综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病,ATP6V1B2c.1516C＞T（p.Arg506*）是引起DDOD综合征的原因。建立携带该突变的iPSC系用于体外建模,以更好地了解DDOD的发病机制并探索潜在的治疗靶点;使用CRISPR/Cas9技术对该细胞系突变进行突变校正以进一步探索基因治疗对DDOD综合征的效果。[研究方法]以ATP6V1B2 c.1516C＞T杂合突变致病的DDOD患者外周血单个核细胞为材料,采用非整合表型载体方法建立iPSC,并使用CRISPR/Cas9介导的同源重组技术对其进行基因校正。对建立及校正后的iPSC均进行鉴定。[结果]构建的iPSC系和经基因矫正后的iPSC均具有正常核型,可表达iPSC标志蛋白,并可分化为三胚层。[结论]通过非整合表型载体方法成功建立了与ESC具有类似特性的iPSC,利用CRISPR/Cas9技术成功筛选获得基因矫正的iPSC。两者均具有体外分化的全能性,可作为研究DDOD综合征发病机制和治疗的有用模型。
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