背景:50%的溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)患者会出现疾病的急性加重,重型溃疡性结肠炎(severe ulcerative colitis,SUC)患者病情进展快,预后差,有较高的手术率和二线药物拯救治疗的发生率,糖皮质激素(corticosteroids,CS)是SUC患者的首选治疗药物,但约有30%-40%的患者CS治疗无效。CS抵抗型SUC患者需要适时的转换治疗,以降低其并发症的发生率及病死率,这也是内科医生治疗SUC以达到良好预后的关键问题,然而,目前SUC患者的临床转归,转换治疗的时机及CS抵抗的预测因素均没有被很好的揭示。由于CS抵抗或依赖的UC患者预后差,治疗相关并发症高,这类难治性UC患者的治疗是UC治疗的难点,进一步的治疗包括针对CS抵抗的SUC患者的环孢素(ciclosporin,Cs A)或新型生物制剂英夫利昔单抗(infliximab,IFX)的拯救治疗以及针对CS依赖UC(steroid-dependent ulcerative colitis,SDUC)患者的硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)的维持治疗。然而,关于这些药物在SUC和SDUC患者中的疗效研究仍较少,药物的短期,长期疗效及药物安全性的研究尚存在争议,最佳的用药剂量和用药持续时间尚不明确,尤其在我国,关于Cs A,IFX,AZA这些药物对难治性UC患者治疗的研究几乎是空白。目的:1.研究CS治疗后SUC患者随访一年的临床转归情况,同时寻找静脉使用CS治疗SUC患者的短期疗效的预测因素,探讨激素抵抗SUC患者拯救治疗的最佳时机。2.评估Cs A和IFX作为难治性中重度UC患者治疗的长短期疗效及合适的治疗剂量和时间。3.在SDUC患者中,评估AZA作为无激素缓解维持治疗药物的疗效和安全性。方法:1.SUC患者CS早期疗效预测因素及治疗转归1)连续性收集我院2007年1月至2012年12月SUC患者,UC诊断符合Lennard-Jones标准,疾病活动度诊断符合Truelove标准,前瞻性随访一年,主要登记患者临床、实验室和内镜等资料。2)评估SUC患者静脉CS治疗后1周,1月及1年的临床转归,1周转归定义划分为有效和无效;1月转归定义划分为完全缓解、部分缓解和无效;1年转归定义划分为持续有效、激素依赖和无效。3)SUC患者予以相当于1 mg/kg/d泼尼松激素静滴治疗,分别在激素使用前,激素使用第3天和第5天收集其临床和实验室数据,采用单因素及多因素分析方法来评价CS使用第7天疗效的预测因素,同时采用受试者操作特征工作曲线(operating characteristic curve ROC)下面积(Area under receiver operating characteristic curve AUC)来评价各指标预测激素短期疗效的准确性。2.IFX治疗难治性溃疡性结肠炎疗效观察1)前瞻性纳入我院自2010年1月至2013年12月的难治性中重度UC患者(定义为基线期Mayo评分6-12分),患者接受IFX5mg/kg/次静脉给药,给药时间为第0周、第2周和第6周,之后每8周给药一次,患者平均随访58周。2)疗效评估包括Mayo评分、内镜及实验室指标监测,主要疗效观察指标为第8、26周的临床有效率、临床缓解率和粘膜愈合率及持续有效率。3.CsA在急性重型激素抵抗UC拯救治疗中的临床疗效1)前瞻性纳入我院自2010年1月至2013年12月的激素抵抗SUC患者,接受CsA2-4mg/kg/d静脉给药14天,如临床治疗有效予以出院口服Cs A 4-6mg/kg/d治疗6月,患者随访1年,监测其临床、实验室及内镜指标。2)评估SUC患者Cs A治疗后第7天、14天、1月、3月、6月及1年的临床疗效,第7、14天疗效(初期疗效)划分为有效和无效;第1、3、6月及1年的疗效(长期疗效)判断其有效率和粘膜愈合率。同时在静脉使用Cs A第4、7、14天监测血清药物浓度,改为口服用药后每月监测一次。4.AZA治疗SDUC的疗效及安全性评估1)纳入我院自2007年1月至2012年12月SDUC患者(定义为患者在开始使用CS治疗后三月内不能成功的将CS减量至相当于泼尼松10mg/d或CS停药3月内症状再发),在该开放性队列研究中,共纳入28例使用AZA治疗的SDUC患者,随访2年。2)AZA治疗目标剂量在2-3mg/kg/d,CS进行标准化减量,同时在AZA治疗后3月、6月、1年及2年监测临床、内镜及炎性实验室指标。3)主要疗效指标是:临床有效率、临床缓解率、粘膜愈合率;次要疗效指标:临床复发次数、年激素使用量及安全性评估。4)AZA的安全性评估包括采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR)方法进行硫嘌呤甲基转移(Thiopurine S-methyltransferase,TPMT)基因型检测,同时定期监测6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotides,6-TGNs)浓度及血白细胞(white blood cell,WBC)计数。结果:1.SUC患者CS早期疗效预测因素及治疗转归1)共纳入62例SUC患者,其中14例(22.6%)在第7天治疗无效。在治疗1月时,完全缓解23例(47.9%),部分缓解18(37.5%)例,7例(14.6%)治疗无效。在1年时,21(51.2%)例患者持续有效,15(36.6%)例患者激素依赖,5(12.2%)例患者无效。在1年随访期中共12例(19.4%)患者接受手术,14例(22.6%)患者接受了包括Cs A和IFX的二线药物转化治疗。2)预测CS治疗第7天的初期疗效的指标有:治疗前Mayo评分(p=0.007),第3天部分Mayo评分、排便次数、血便、腹痛、C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、血红蛋白(Hemoglobin,Hgb)、血小板(Platelet,PLT)和红细胞沉降率(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)(p<0.05),第5天部分Mayo评分、排便次数、血便、腹痛、脉搏、CRP、Hgb、PLT、ESR、白蛋白(Albumin,ALB)(p<0.05)。多因素分析结果表明CS治疗第3天及第5天的部分Mayo评分是预测第7天CS疗效的独立预测因素(p=0.012,p=0.009)。3)ROC曲线分析显示:基线期Mayo评分、CS治疗第3天和第5天部分Mayo评分、CRP、ESR、PLT均有预测价值,其中基线期Mayo评分AUC值为0.728,CS治疗第3天部分Mayo评分、CRP、ESR、PLT的AUC值分别为0.883、0.832、0.746、0.746,CS治疗第5天部分Mayo评分、CRP、ESR、PLT的AUC值分别为0.964、0.894、0.831和0.766。其他指标预测准确性低,AUC低于0.7。2.IFX治疗难治性溃疡性结肠炎疗效观察1)第8周时,临床有效率为72.7%(8/11),临床缓解率为36.4%(4/11),粘膜愈合率为45.6%(5/11)。2)第26周时,临床有效率为63.6.%(7/11),临床缓解率为36.4%(4/11),粘膜愈合率为36.4%(4/11),持续有效率(即在第8周及26周均获得临床疗效)为45.5%(5/11)。3)在第8周及26周时,Mayo评分、部分Mayo评分及Baron内镜评分与基线期相比均有显著差异(p<0.05)。在第8周时,CRP、PLT和ALB值与基线期相比差异有统计学意义(p=0.018,p=0.027,p=0.008),治疗第26周时CRP、ALB值与基线期相比差异有统计学意义(p=0.032,p=0.007)。4)患者对IFX耐受性良好,未出现严重不良反应发生。3.Cs A在急性重型激素抵抗UC拯救治疗中的临床疗效1)共8例患者纳入研究,Cs A治疗7天后5例(62.5%)患者临床有效,治疗14天后,6例(75.0%)患者临床有效,在7天及14天时部分Mayo评分分别为4.6±1.5分和4.1±1.6分,与基线期部分Mayo评分相比有明显改善(p<0.001),同时CRP值与基线期相比差异有统计学意义(p=0.034,p=0.016)。2)总体手术的发生率为25.0%(2/8),1例患者短期内接受手术,另1例患者在治疗3月后接受手术,在1月、3月、6月及1年其临床有效率分别为75.0%(6/8)、50.0%(4/8)、62.5%(5/8)、62.5%(5/8),粘膜愈合率分别为50%(4/8)、37.5%(3/8)、37.5%(3/8)、37.5%(3/8),Mayo评分、部分Mayo评分及Baron内镜评分与基线期相比均有明显改善(p<0.05)。3)在Cs A静脉使用期和口服用药期,Cs A的平均药物浓度分别为174.77±60.55ng/ml和190.60±57.07 ng/ml,主要的副反应有感觉异常和肌痉挛、恶心和呕吐、多毛症、高血压,没有患者因不良反应而停药,在上述中低量药物浓度范围未见严重不良反应。4.AZA治疗SDUC的疗效及安全性评估1)在AZA治疗3个月、6个月、1年和2年时,其临床有效率分别为65.4%、66.7%、71.5%、77.8%,临床缓解率分别为26.9%、41.7%、52.5%、61.1%,粘膜愈合率分别为39.3%、53.6%、42.8%和70.0%。Mayo评分、部分Mayo评分及Baron内镜评分与基线期相比均有明显改善(p<0.05)。2)总体手术发生率为14.3%(4/28)。平均累计激素年使用量(median cumulative yearly steroid dose,MCSD mg/year)在AZA治疗前1年及治疗后第1年和第2年分别为4282 mg/年、1161mg/年和1042 mg/年。年平均发作次数在AZA治疗前一年及治疗后第一年和第二年分别为2.28、0.91和0.76次/年。这两项指标治疗后均有明显下降。3)仅有1例患者发生TPMT杂合子突变,但未见不良反应发生。在AZA治疗后第一年和第二年患者平均6-TGNs浓度分别为:242.7±79.4pmol/(8×108)RBC、285.5±125.2 pmol/(8×108)RBC,在AZA治疗有效组和无效组中无差别(p>0.05)。9例患者出现不良反应,不良反应发生率为32.1%(9/28),以白细胞减少(7例)最常见,其中2例发生严重白细胞减少而停用AZA。结论:1.大多数SUC患者在CS治疗7天后有应答,但仍有部分患者发展为激素依赖和激素抵抗的难治性UC,Mayo评分和部分实验室指标可以有效预测CS的初期疗效。2.IFX显著改善活动期中重度难治性UC患者的临床症状和部分实验室指标,治疗获益体现在第8及26周的临床疗效率、临床缓解率和粘膜愈合率,IFX在中国难治性UC患者中具有良好的安全性和有效性。3.在中低量药物浓度范围内Cs A治疗SUC是相对安全而有效的药物,在2周内用药可达到良好的短期疗效而避免了难治性SUC患者紧急手术,在随访一年的长期疗效观察中可达一定的临床有效率和粘膜愈合率。4.1-2.5mg/kg/d AZA治疗SDUC具有良好的临床有效率、临床缓解率及粘膜愈合率,同时也明显降低年激素使用量及复发次数。AZA使用安全性较好,少有严重不良反应发生,需定期监测白细胞计数。TPMT基因及6-TGNs浓度对不良反应及疗效的监测无确切指导价值。