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背景:骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)和急性髓系白血病(acute myelogenous leukemia,AML)是克隆性造血疾病的异质性群体,其特征是造血效率低下和白血病细胞的增殖;在这类疾病中普遍存在骨髓抑制,包括严重的血小板减少,严重的血小板减少是导致大多数MDS和AML患者死亡的主要原因。2012年,血小板减少症作为MDS不良预后的独立预测因素被纳入修订版国际预后评分系统(revised international prognostic scoring system,IPSS-R)中。DCAG治疗中高危MDS及低增生或老年AML已获得了确定的临床疗效,但此方案的主要副作用是化疗后出现严重的、长时间的血小板减少,而且临床上血小板输注较为困难,严重的血小板低下给病人的生命带来了极大的危害,血小板生成素受体激动剂在多种疾病合并的血小板减少症中显示出促进血小板恢复的有效性和安全性。目的:探讨重组人血小板生成素促进DCAG治疗的中高危骨髓增生异常综合征/低增生急性髓系白血病患者血小板的恢复情况,评价其促进血小板恢复的意义。方法:采用多中心临床试验的方法自2018.05.31日开始,至2019.10.31日结束,在河南省人民医院、郑州大学附属洛阳中心医院、漯河市中心医院、新乡市第一人民医院、河南科技大学第一附属医院等多家医院采用DCAG方案治疗的中高危MDS及低增生AML患者,共纳入100例。按照随机1:1的比例分为试验组和对照组,各50例。试验组予以DCAG+rhTPO治疗,在化疗后血小板低于30×10~9/L时开始应用rhTPO,用量为300ug/Kg,在血小板稳定高于50×10~9/L时停用,当血小板低于20×10~9/L时予以血小板输注治疗;对照组给予DCAG+空白对照,在血小板低于20×10~9/L时予以血小板输注治疗。比较两组患者的一般临床特征(年龄、性别、是否合并基础疾病、初诊时的白细胞、血红蛋白、血小板、疾病类型、IPSS-R分组,骨髓原始细胞数,病态造血,染色体核型)、血小板恢复至20×10~9/L、30×10~9/L、50×10~9/L、100×10~9/L节点所需要的时间、治疗期间的住院时间(剔除因感染延长住院时间的患者)、血小板输注数量、出血评分(参照2016版ITP出血评分)、缓解情况、总体生存时间及影响因素、疾病无进展生存时间来评价rhTPO促进DCAG治疗的中高危MDS及低增生AML患者血小板恢复的意义。结果:1.两组患者在一般临床特征方面无明显统计学差异(P>0.05),显示两组患者具有可比性。比较两组之间血小板的恢复速度和时间,血小板稳定高于20×10~9/L、30×10~9/L、50×10~9/L所需的时间上rhTPO试验组明显优于对照组(分别为:6.48±2.15天比8.38±3.07天、9.02±2.73天比12.24±3.92天、12.43±4.67天比15.48±9.28天),结果均具有明显的统计学差异(P<0.05)。血小板恢复至100×10~9/L这个节点所需要的时间上两组之间的差异不具有明显的统计学意义(20.81±11.21天比23.00±19.82天,P=0.069)。rhTPO试验组的血小板输注数量明显低于对照组(4.41±3.06U比6.06±4.01U,P=0.047),差异具有明显的统计学意义。在每次疗程的住院时间上(剔除因感染增加住院时间的患者)试验组(n=39)少于对照组(n=37)(22.02±5.92天比28.54±7.70天,P=0.043),结果具有明显的统计学差异。2.参照2016版ITP出血评分,rhTPO试验组的评分结果:0分:37例,1分:8例,2分:4例,3分:1例;对照组0分:27例,1分:8例,2分:7例,3分:8例。在2分、3分评分上rhTPO试验组明显低于对照组,两组之间在出血评分表现出明显的统计学意义(P=0.045)。3.对比两组之间的缓解情况,试验组患者完全缓解(CR)6例(12.0%),部分缓解(PR)5例(10.0%),骨髓缓解(mCR)27例(54.0%),血液学改善(HI)4例(8.0%),未缓解(NR)8例(16.0%),总反应率(ORR)=CR+PR+mCR+HI=84.0%;对照组CR 4例(8.0%),mCR 29(58.0%),PR 2例(4.0%),HI 5例(10.0%),NR 10例(20.0%),ORR=80.0%。两组患者都获得了较高的总反应率,在缓解情况方面两者之间无明显统计学意义(P=0.466)。4.不良反应的比较,主要不良反应表现在骨髓抑制、感染,两组患者均出现III-IV级的骨髓抑制。试验组患者感染16例(32.0%),其中包括肺部感染11例(22.0%),口腔感染1例(2.0%),菌血症2例(4.0%),上呼吸道感染2例(4.0%),对照组感染14例(28.0%),其中肺部感染8例(16.0%),口腔感染1例(2.0%),菌血症2例(4.0%),肛周感染2例(4.0%),泌尿系感染1例(2.0%);其次的不良反应表现为肝功能损害及胃肠道反应,试验组出现明显肝功能损害(转氨酶升高大于正常值2倍)患者4例(8.0%),对照组3例(6.0%);试验组出现胃肠道反应患者15例(30.0%),对照组17例(34.0%)。当两组患者出现不良反应时均予以对症支持处理,无严重不良反应事件发生。统计分析比较两组患者不良反应的发生率,两组之间无明显统计学差异(P>0.05)。5.比较两组的总体生存时间(OS)和疾病无进展生存时间(PFS),随访至2020.02.29日,试验组因疾病进展死亡18人,失访2人,存活30人,对照组死亡28人,失访3人,存活19人,试验组中位OS为29个月(95%CI:17.173-40.863),对照组中位OS为24个月(95%CI:19.973-28.027),两组的总体生存时间存在明显统计学差异(P=0.009)。两组患者在中位疾病无进展生存时间上也表现出明显的统计学差异(P=0.004):试验组中位PFS为24个月(95%CI:20.790-35.210),对照组中位PFS为21个月(95%CI:15.348-26.652)。单因素分析结果显示疾病的类型、染色体的核型可能是影响患者总体生存时间的危险因素,多因素分析结果显示患者的年龄、染色体核型及PLT恢复至20×10~9/L的时间可能是影响患者总体生存时间的危险因素。结论:1.rhTPO可促使DCAG方案治疗患者的血小板更快恢复,降低出血风险,减少血小板输注数量及住院时间2.rhTPO虽不能提高患者的总体反应率,但可使患者获得更长的OS及PFS3.rhTPO并不增加治疗的不良反应发生率,可安全有效的促进血小板恢复4.染色体核型、年龄、PLT恢复至20×10~9/L的时间影响患者总体生存时间,是预后的危险因素