论文部分内容阅读
目的通过对我国甲乙两所涉核单位的职工开展辐射流行病学调查,客观评价长期低剂量电离辐射（LDIR）对放射工作人员循环系统疾病（CSD）、对不同类型的CSD患病和死亡风险的影响情况以及可能的剂量效应关系,为制定放射工作人员的职业健康管理标准提供科学依据。通过转录组学和生物信息学分析寻找可能的生物标志物,通过体内和体外实验验证电离辐射诱发动脉粥样硬化（AS）中生物标志物的作用,并且在典型人群中验证其作为辐射诱发的AS生物标志物的可行性,为电离辐射诱发AS的临床检测和生物学机制提供参考依据。方法（1）流行病学研究方法包括:通过检索国内外的数据库中公开发表的文献进行meta分析,得到合并ERR/Sv结果,判断LDIR与CSD的风险;在两所单位的职工中进行CSD患病情况的现况调查,按照是否接触电离辐射、接触不同类型照射和是否受到高剂量照射进行分组,分析影响放射工作人员CSD的危险因素和患病风险;同时组建两所单位自成立以来的所有职工的回顾性队列研究,现场调查并收录CSD死亡相关信息,准确地评估该单位不同性别、不同年龄段、不同类型放射工作人员的CSD死亡风险,并且与相同类型的国际队列研究的结果进行对比,分析LDIR与CSD的死亡风险;对乙单位中有个人剂量记录的放射工作人员和对照组的CSD患病情况进行病例对照分析,判断不同剂量组的患病风险,评估个人剂量和LDIR与不同CSD的患病风险间的关联性。（2）CXCL10作为辐射诱导的AS生物标志物的研究:通过对放射工作人员血样的转录组学测序,获取放射工作人员罹患AS可能相关的hub基因CXCL10,同时检测典型人群中有明确AS表现的外周血中CXCL10的改变情况;用不同剂量的X射线照射人脐静脉内皮细胞（HUVEC）,观察照射后细胞增殖、迁移和体外管形成能力的改变情况,检测与电离辐射诱发AS的生物标志物和CXCL10的改变情况,确定CXCL10在电离辐射影响HUVEC功能中的作用;构建不同剂量的X射线诱发的ApoE-/-小鼠AS模型,观察受照前后小鼠体重、血压、外周血常规、血生化和主动脉粥样斑块进展情况,分别分析CXCL10与辐射剂量和AS斑块的剂量效应关系,验证CXCL10作为辐射诱导的AS生物标志物的可行性。结果（1）meta分析结果显示,长期暴露在LDIR环境中会造成CSD尤其是缺血性心脏病（IHD）的死亡风险增加,LDIR与其他类型的心血管疾病的死亡风险需要更多的流行病学研究证据来证明。（2）饮食习惯和高血压家族史等因素会协同电离辐射对放射工作人员罹患CSD产生影响;放射工作人员的CSD患病风险相较于对照组没有增加;不同类型射线暴露中外照射组脑血管疾病（CeVD）的患病风险高于对照组;高剂量组中心脑血管疾病（CVD）和心肌梗死（MI）的患病风险相较于对照组有升高趋势;男性放射工作人员的CSD患病风险高于女性。（3）两所单位放射工作人员共计随访了 296568人年,240人死于CSD,暴露组相较于对照组的RR=0.57（95%CI:0.48-0.68）,标化死亡率9.30/105要远低于2017年的全国水平;放射工作人员IHD、冠心病（CHD）、和CeVD的死亡密度比（MDR）,都要低于2017年全国水平;相较于INWORKS和LSS队列,各类型CSD的死亡风险都较低,CeVD的死亡风险高于15-country队列结果;男性CSD患病风险高于女性。（4）本研究中没有发现个人剂量累计低于200mSv会增加CSD的风险,个人剂量累计大于200mSv（均数496mSv）与CSD尤其是IHD的患病风险的关联性显著,logistic回归分析显示CSD和IHD与剂量存在剂量-效应关系,病例对照研究分层分析显示 OR和 95%CI分别为 OR=1.69（1.00-2.86）和 OR=2.14（1.03-4.47）;CSD 和IHD的患病风险与累计个人剂量间存在正相关分析,表明LDIR与这两种疾病风险的关联性可能存在剂量效应关系。（5）转录组测序结果中暴露组相对于对照组共有873个差异表达的基因,hub基因筛选到上调基因CXCL10,其主要参与炎性反应,CXCR3趋化因子受体结合,血管生成等通路,通过对典型人群血样检测,辐射暴露和罹患AS都会引起血清CXCL10蛋白和mRNA水平增加,其中放射工作人员罹患AS的增加水平最高。（6）不同剂量的X射线对HUVEC细胞的增殖、迁移都产生了影响,累计4.0 Gy影响最为明显;小管形成能力随着剂量的增加呈下降趋势,有剂量效应关系;检测AS相关的生物标志物基因VCAM1和CD62E及筛选目的基因CXCL10的mRNA水平和蛋白水平检测结果一致,均随着剂量的增加而增加,有剂量效应关系。（7）连续低剂量照射会诱发ApoE-/-小鼠发生AS,且小鼠血压、肝功能、血生化、血常规以及主动脉血管AS斑块均发生改变,并且存在剂量效应关系;检测模型鼠的血样和主动脉中CXCL10的mRNA水平和蛋白水平,发现两种水平都是随着剂量的增加而增加;并且血清CXCL10蛋白水平与剂量和主动脉斑块呈正相关关系。结论（1）本研究没有发现长期的LDIR有诱发放射工作人员的CSD的患病风险的可能,但是受到高剂量照射会增加放射工作人员罹患CSD的风险;累计个人剂量超过200mSv组（均数496mSv）与增加放射工作人员罹患IHD风险的关联性显著;两所单位放射工作人员的CSD的死亡风险低于对照组和2017年全国水平;除了CeVD外,两所单位放射工作人员CSD的死亡风险都低于国际同类型的队列研究。（2）连续累计照射会降低HUVEC细胞的内皮功能;连续低剂量率照射会诱发ApoE-/-小鼠发生AS,并且存在剂量效应关系。（3）CXCL10可以作为电离辐射诱发AS的潜在生物标志物。（4）为降低放射工作人员罹患CSD的风险,需要控制饮食习惯、作息习惯和慢性病的预防。