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背景:外周神经病变是糖尿病最常见的并发症之一,目前还没有有效的防治措施。肠嗜铬细胞分泌的5-羟色胺（5-HT）调控肠道生理功能,参与肠道免疫炎症反应,而且通过抑制细胞凋亡从而保护肠神经系统。有研究提示5-HT参与糖尿病及其并发症的调控,但是5-HT在糖尿病结肠神经病变中的作用及其机制还不清楚。因此,本研究首先探讨5-HT在糖尿病结肠神经病变中的调控作用,并进一步揭示其作用机制。方法与结果:我们对SD大鼠腹腔注射50 mg/kg 2%的链脲佐菌素（STZ）溶液建立1型糖尿病模型,通过免疫荧光比较对照组（注射等体积溶剂）和1-4周糖尿病大鼠远端结肠组织中神经标记物PGP9.5和5-HT表达变化,并进一步利用HPLC-MS检测各组大鼠血清中的5-HT含量。我们发现给予STZ后1-4周大鼠结肠组织中PGP9.5阳性表达的神经纤维数目进行性减少,尤以3-4周明显;5-HT在模型建立后1-2周即开始出现表达下降,3-4周时血清中5-HT含量显著降低。接下来我们在模型建立后2周,腹腔注射5-HT（10 mg/kg,隔天一次,共6次）,给药结束后利用免疫荧光方法,我们发现与糖尿病对照组相比5-HT能明显减轻PGP9.5免疫阳性表达的神经纤维丢失;利用结肠运输时间测定方法,我们发现5-HT能改善糖尿病结肠动力障碍,并且5-HT4受体激动剂也有类似的效应。为了进一步揭示5-HT对糖尿病大鼠结肠神经病变的改善机制,我们利用免疫印迹方法检测了结肠组织中与细胞损伤死亡相关的信号通路分子的表达。模型建立后4周结肠组织内细胞程序性坏死信号通路分子RIP3及MLKL表达明显增高,而外源性5-HT能显著抑制RIP3及MLKL表达上调;但是细胞凋亡信号分子Caspase-9在三组大鼠结肠内的表达均没有明显差异。最后我们利用免疫印迹方法检测L6-S1节段背根神经节（DRG）中与神经纤维髓鞘形成和维持密切相关的信号分子MBP表达变化。结果发现,糖尿病4周大鼠DRG内MBP的表达与正常大鼠相比显著降低,而5-HT能逆转上述的蛋白表达变化。结论:糖尿病能够导致结肠神经纤维丢失和动力功能障碍,而且外周5-HT含量明显下降。外源性给予5-HT后,明显减缓糖尿病大鼠结肠神经纤维丢失、改善结肠动力障碍、抑制结肠组织中RIP3/MLKL表达上调和L6-S1 DRG中MBP表达下调。这些结果表明外源性5-HT能够改善糖尿病结肠神经病变,可能是通过抑制程序性坏死信号通路进而减轻神经胶质细胞损伤死亡引起的脱髓鞘进程实现的。这将为靶向5-HT受体和程序性坏死信号通路治疗糖尿病胃肠神经病变提供了科学依据,为临床治疗提供新策略。