【摘 要】
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目的:吲哚衍生物具有广泛和重要的生物活性,环丁烷结构的高张力和特殊结构特点赋予环丁烷稠合桥环/多环二氢吲哚类化合物新的潜力和可能性。近些年,有许多研究小组致力于合成环丁烷稠合二氢吲哚类化合物,尤其是运用可见光催化的能量转移策略,但是这些方法往往与一些氧化还原敏感性基团并不相容。本课题旨在开发一种可兼容敏感性官能团的环丁烷稠合桥环/多环二氢吲哚类化合物的合成方法。方法:本实验以N-（ω-烯酰基）-四
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目的:吲哚衍生物具有广泛和重要的生物活性,环丁烷结构的高张力和特殊结构特点赋予环丁烷稠合桥环/多环二氢吲哚类化合物新的潜力和可能性。近些年,有许多研究小组致力于合成环丁烷稠合二氢吲哚类化合物,尤其是运用可见光催化的能量转移策略,但是这些方法往往与一些氧化还原敏感性基团并不相容。本课题旨在开发一种可兼容敏感性官能团的环丁烷稠合桥环/多环二氢吲哚类化合物的合成方法。方法:本实验以N-（ω-烯酰基）-四氢-β-咔啉为模板底物,以可见光催化的[2+2]环加成为依托,利用溶剂与敏感基团的弱相互作用（氢键）来抑制脂肪胺与光催化剂之间的得失电子过程。通过对光催化剂的种类以及用量、氢键供体溶剂、反应时间等进行考察和筛选,优化反应条件。然后通过密度泛函理论计算（DFT）、核磁滴定实验和氢键受体共溶剂对照实验来验证反应体系中氢键的存在及其作用;三重态淬灭实验、Stern-Volmer淬灭实验和循环伏安法探究反应的机理。最后用含氧化还原敏感烷基胺基的吲哚类药物对该方法的应用价值进行探究。结果:通过对反应条件的优化,确定最佳反应条件为:在氩气保护下,N-（ω-烯酰基）-四氢-β-咔啉类化合物（0.2 mmol）、Ir（d FCF3ppy）2（dtbbpy）PF6（1 mol%）与三氟乙醇或六氟异丙醇（2 m L）混合,在30 W蓝色LEDs下照射3小时,以29-98%的收率得到28个含活性胺的环丁烷稠合桥环/多环二氢吲哚类化合物,包括两个含氧化还原敏感烷基胺基的吲哚类药物的结构改造。密度泛函数计算得出底物与不同氢键配合物的结合能为ΔHMe OH=-6.37,ΔHTFE=-10.70,ΔHHFIP=-10.75,kcal mol-1;~1H核磁滴定中随着氢键添加剂三氟乙醇（六氟异丙醇）浓度的增加,化合物1a的Ha、Hb和Hc的化学位移向低场移动;氢键受体共溶剂对照实验中2a收率和转化率随着三氟乙醇比例的增加而增加;三重态淬灭实验中以7%的收率得到2a;Stern-Volmer淬灭实验中底物1a在三氟乙醇和二氯甲烷中的浓度与I0/I均有线性关系;循环伏安法测得底物1a在二氯甲烷中的氧化还原电位为EP/2OX1=0.850 V,ip1=-4.802e-5 A;EP/2OX2=1.490 V,ip2=-1.333e-5 A;在三氟乙醇中氧化还原电位为EP/2OX1=0.911 V,ip1=-2.286e-5 A;EP/2OX2=1.503 V,ip2=-5.348e-5 A和在六氟异丙醇中氧化还原电位为EOXP/2=1.683V,ip=-4.088e-5 A。结论:本文开发了一种在氢键辅助下,可兼容活性脂肪胺的吲哚衍生物光催化[2+2]环加成去芳构化反应。在温和的反应条件下,以中等至优异的收率提供了多种药学上重要的环丁烷稠合桥环/多环二氢吲哚化合物。该方法具有良好的官能团相容性、高非对映选择性和广泛的底物范围。重要的是,该策略不仅可以兼容伯胺、仲胺和叔胺,还适用于含氧化还原敏感烷基胺基的吲哚类药物分子后期骨架转化。机理研究表明,通过聚合诱导和协同增强脂肪胺的氮原子与氟化醇溶剂之间形成的多个氢键,抑制或阻止光催化剂对氧化还原敏感性脂肪胺的氧化,从而能够构建含有饱和脂肪胺基的环丁烷稠合桥环/多环二氢吲哚类化合物。
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