研究背景：阿尔茨海默病即老年痴呆症。是一种进行性发展的神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能的不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。目前，针对AD的发病机制提出了各种学说，其中“Aβ学说”、“tau学说”是最为被接受的主流学说。Aβ学说指出，由于代谢异常，Aβ蛋白不能及时清除，在脑内特定区域沉积，形成老年斑，最终导致神经元死亡，抑制神经元再生，AD的发生。Tau学说认为tau蛋白的过度磷酸化导致其维持和促进神经元细胞微管结构稳定的作用丧失，导致细胞骨架发生改变，形成神经元纤维缠结，神经元细胞死亡，从而出现一系列AD病理特征的出现。最近研究发现，可溶性寡聚态形式的Aβ（ADDLs）具有更强的神经毒性。且有研究指出Aβ诱导了tau蛋白的过度磷酸化，其途径是通过激活促进tau蛋白磷酸化的某些激酶。因此，又来越多的证据显示“Aβ学说”和“tau学说”的联合致病学说更为合理。为了进一步证实Aβ诱导了tau蛋白的过度磷酸化，共同导致的AD的发生，本课题拟从以下几个方面入手，得出结论：（1）Aβ是AD发病的源头，其产生和清除不平衡导致了后续AD病理特征的出现；（2）可溶性寡聚态形式的Aβ因具有更强的神经毒性，是AD的最主要病因。（3）Aβ诱导了tau蛋白的过度磷酸化，使其从神经微管上解离出来，游离tau蛋白增多，最终神经元死亡，Aβ和tau蛋白共同导致了AD病情的发生发展。（4）Aβ激活了促使tau蛋白磷酸化的激酶cdk5。研究方法：1.利用Aβ-intrahippocampal injection的方法，向实验小鼠脑内海马CA1区注射可溶寡聚态形式的Aβ42，以模拟AD的主要致病因素，制备动物模型。实验小鼠分（BALB/c）两组,实验组和对照组，实验组注射可溶寡聚态形式的Aβ42（每只小鼠每侧海马注射4），对照组注射等体积无菌生理盐水。术后7天取材。2.常规HE染色，观察Aβ42组和NS组之间的差异3.利用免疫组织化学的方法检测实验组Aβ42的沉积，观察Aβ42沉积的位置。4.利用免疫组化和western blot方法检测cdk5在各组小鼠脑内的表达情况。5.利用免疫组化和western blot方法检测p-tau蛋白在各组小鼠脑内的表达情况。6.利用RT-PCR检测tau蛋白在各组小鼠脑内表达量的变化。研究结果：1.注射NS和Aβ42的小鼠脑内有明显的炎症损伤，Aβ组的小鼠炎症损伤更为明显，引发神经元变性。2. Aβ免疫组化显示，Aβ主要在海马区沉积，随着时间的推移，术后7-21天逐渐减少。3. Cdk5免疫组化和western blot结果显示，在小鼠脑内海马区注射部位和齿状回的亚颗粒细胞层（SGZ）均有cdk5阳性细胞，Aβ组cdk5阳性结果明显多于NS组，差异极显著（P<0.01）。4. P-tau的免疫组化和western blot结果显示，在小鼠脑内海马区注射部位和齿状回的亚颗粒细胞层（SGZ）均有阳性表达，Aβ组阳性结果明显多于NS组，差异极显著（P<0.01）。5. RT-PCR结果显示tau蛋白在Aβ组的表达量明显高于NS组。结论：1.可溶性寡聚态形式的Aβ诱导了tau蛋白的过度磷酸化。2. Aβ激活了促进tau蛋白磷酸化的激酶cdk5。3.本研究结果显示Aβ可能是致AD病理进程的始发因素。