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肝癌目前仍是全球癌症主要的致死因素之一,其发生与代谢失衡密切相关。近年来关于长链非编码RNA(lncRNAs)在肝癌发生发展中所发挥作用的研究逐渐增加。孤儿核受体Nur77在肝癌进程中发挥多种功能,然而关于Nur77是否参与调控长链非编码RNAs,从而在肝癌发生发展中发挥作用仍鲜有报道。本文首先利用lncRNAs芯片筛选与Nur77相关的lncRNAs。通过细胞水平和临床肝癌病人样品验证,发现长链非编码RNA-WFDC21P与Nur77具有明显的相关性。荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀实验表明,Nur77通过直接结合WFDC21P启动子上的应答元件NBRE调控WFDC21P的表达。生物学功能研究发现过表达WFDC21P可以抑制肝癌细胞增殖、减缓裸鼠移植瘤的生长;反之,敲低WFDC21P则促进肝癌细胞增殖和肿瘤生长。临床样本分析表明,肝癌中WFDC21P表达水平明显低于癌旁组织。进一步分析发现,WFDC21P通过抑制肝癌细胞的葡萄糖吸收、乳酸产生削弱糖酵解通路活性最终抑制肝癌增殖。通过对糖酵解通路的关键蛋白筛选发现,WFDC21P能够与糖酵解限速酶血小板型磷酸果糖激酶(PFKP)和M2型丙酮酸激酶(PKM2)相互作用。一方面,WFDC21P与PFKP的结合抑制其四聚化,从而抑制其酶活性来削弱糖酵解过程;另一方面,WFDC21P将PKM2滞留在细胞浆,阻碍其进入细胞核发挥转录辅因子的功能。通过体内和体外实验,我们发现WFDC21P对肝癌的抑制作用很大程度依赖于PFKP和 PKM2。综上,本文不仅发现了 Nur77调控WFDC21P表达的机制,也阐明了WFDC21P以不同方式同时调控PFKP和PKM2,削弱肝癌细胞糖酵解,从而抑制肝癌进程的功能。本研究提示WFDC21P可作为肝癌抑制因子,从而为临床肝癌的治疗提供新的理论依据。