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格列吡嗪（Glipizide）为第二代磺酰脲类降糖药代表性药物，相较于第一代具有降糖效果好、作用时间长、副作用小等优点，临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。我国作为一个仿制药生产大国，当前药品市场中拥有批准文号的格列吡嗪仿制片有近60个，其中截止2020年底提出一致性评价申报或已完成仅4家企业，故对格列吡嗪片进行一致性评价研究具有重要的科研及社会意义。生物等效性试验（BE）是一致性评价的主要手段，现阶段基于BCS理论的体外溶出试验是最能代替BE试验的体外试验方法，本课题在开展格列吡嗪体外溶出行为研究、揭示体内外相关性（IVIVC）规律、解析体内吸收限速步骤和关键因素的基础上，建立格列吡嗪仿制片剂虚拟BE研究体系，利用具有体内预测性的体外溶出评价方法，反向指导处方工艺优化、支撑虚拟BE评价。
目的：
1.利用基于机制性生理模型Gastro Plus TM软件，结合药物自身理化属性、药物在体内ADME特性和人体内环境动态变化，构建体内药代动力学行为数学预测模型。
2.通过溶出度试验，研究格列吡嗪片体外溶出行为；建立粒径与溶出度的相关性；考察pH对药物制剂溶出与释放的影响，探讨药物制剂在胃肠道释药特征。
3.结合体外溶出试验与计算机模拟技术，建立基于分子属性和生理关联性的体外溶出评价方法，反向指导制剂工艺优化，提高研发效率，降低研发风险，最终提高仿制药品BE试验的通过率。
方法：
1.格列吡嗪片预测模型搭建
根据不同模型适用对象、药物自身属性、研究目的选择搭建胃肠道高级房室吸收与转运模型（ACAT模型）；通过文献获取、实验室获取、结构预测及企业提供临床数据，搭建基础模型，验证模型准确性并优化参数提高模型准确度；利用临床实验数据预测基于模型的体内释放曲线作为目标曲线以指导溶出方法开发。
2.格列吡嗪片工艺区分方法开发
结合Ch.P2015及USP42中收载格列吡嗪片溶出方法，在不同介质中测定格列吡嗪参比片剂和仿制片剂溶出曲线，分析其体外溶出行为特征。以桨法测定溶出度，HPLC法定量分析，向介质中添加不同浓度表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS），筛选出可区分工艺溶出条件，并采用Gastro Plus TM模型分析IVIVC。
3.格列吡嗪片工艺区分且体内外相关溶出方法开发
采用流通池法，选择小型片剂池，开放式系统，流速4ml?min-1，GF/D滤膜测定溶出度，通过调整溶出介质、切换溶出介质、切换时间、流速等内容获取溶出曲线，并结合模型验证IVIVC，判断工艺区分能力。
4.格列吡嗪仿制片虚拟BE研究
选择具有工艺区分力且体内外相关溶出方法测定的格列吡嗪仿制片溶出曲线，利用Gastro Plus TM软件中群体模拟实验，以Cmax值和AUC值的90％置信区间是否落在参比片剂的80％~125％之间为标准进行判断。
结果：
1.模型预测格列吡嗪片口服后主要在小肠吸收，尤其是空肠部位；体内释放与吸收曲线表明，影响格列吡嗪体内吸收限速步骤为释放。
2.以桨法测定溶出曲线，格列吡嗪片在不同介质中溶出行为差异较大，溶解度随pH升高而增加，为pH敏感类药物；当溶出介质为0.15％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液时，溶出曲线具有工艺区分能力，但与体内无相关性。
3.以流通池法测定溶出曲线，当溶出介质依次为0.03％SDS的pH1.2盐酸溶液、纯化脱气水、pH6.8磷酸盐缓冲液，切换时间分别为15、105min 时，具有IVIVC但无法区分工艺；当溶出介质依次为0.03％SDS的pH1.2盐酸溶液、纯化脱气水、0.15％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液，切换时间分别为15min和80min时，既具有IVIVC又具有工艺区分能力。
4.3次群体模拟试验中，工艺改进前片剂均与参比片剂不等效；工艺改进后、粒径5μm片剂均与参比片剂等效；粒径10μm片剂，在群体模拟1、2中与参比片剂等效，群体模拟3中不等效；粒径35μm片剂均与参比片剂不等效。
结论：
本课题首次采用溶出试验与计算机模拟技术结合研究格列吡嗪片虚拟BE，构建了人体BE预测模型，可准确预测人体BE结果，特别对于早期处方和工艺筛选具有重要的意义；优化了格列吡嗪片溶出条件，筛选出既具有IVIVC又可区分工艺的溶出方法；明确粒径对于格列吡嗪片剂体内吸收的影响，提示工艺改进主要从粒径角度入手；同时通过预判BE成功或失败的可能性，减少盲目BE试验，降低研发成本，缩短研发时间，为一致性评价研究提供新思路。
目的：
1.利用基于机制性生理模型Gastro Plus TM软件，结合药物自身理化属性、药物在体内ADME特性和人体内环境动态变化，构建体内药代动力学行为数学预测模型。
2.通过溶出度试验，研究格列吡嗪片体外溶出行为；建立粒径与溶出度的相关性；考察pH对药物制剂溶出与释放的影响，探讨药物制剂在胃肠道释药特征。
3.结合体外溶出试验与计算机模拟技术，建立基于分子属性和生理关联性的体外溶出评价方法，反向指导制剂工艺优化，提高研发效率，降低研发风险，最终提高仿制药品BE试验的通过率。
方法：
1.格列吡嗪片预测模型搭建
根据不同模型适用对象、药物自身属性、研究目的选择搭建胃肠道高级房室吸收与转运模型（ACAT模型）；通过文献获取、实验室获取、结构预测及企业提供临床数据，搭建基础模型，验证模型准确性并优化参数提高模型准确度；利用临床实验数据预测基于模型的体内释放曲线作为目标曲线以指导溶出方法开发。
2.格列吡嗪片工艺区分方法开发
结合Ch.P2015及USP42中收载格列吡嗪片溶出方法，在不同介质中测定格列吡嗪参比片剂和仿制片剂溶出曲线，分析其体外溶出行为特征。以桨法测定溶出度，HPLC法定量分析，向介质中添加不同浓度表面活性剂十二烷基硫酸钠（SDS），筛选出可区分工艺溶出条件，并采用Gastro Plus TM模型分析IVIVC。
3.格列吡嗪片工艺区分且体内外相关溶出方法开发
采用流通池法，选择小型片剂池，开放式系统，流速4ml?min-1，GF/D滤膜测定溶出度，通过调整溶出介质、切换溶出介质、切换时间、流速等内容获取溶出曲线，并结合模型验证IVIVC，判断工艺区分能力。
4.格列吡嗪仿制片虚拟BE研究
选择具有工艺区分力且体内外相关溶出方法测定的格列吡嗪仿制片溶出曲线，利用Gastro Plus TM软件中群体模拟实验，以Cmax值和AUC值的90％置信区间是否落在参比片剂的80％~125％之间为标准进行判断。
结果：
1.模型预测格列吡嗪片口服后主要在小肠吸收，尤其是空肠部位；体内释放与吸收曲线表明，影响格列吡嗪体内吸收限速步骤为释放。
2.以桨法测定溶出曲线，格列吡嗪片在不同介质中溶出行为差异较大，溶解度随pH升高而增加，为pH敏感类药物；当溶出介质为0.15％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液时，溶出曲线具有工艺区分能力，但与体内无相关性。
3.以流通池法测定溶出曲线，当溶出介质依次为0.03％SDS的pH1.2盐酸溶液、纯化脱气水、pH6.8磷酸盐缓冲液，切换时间分别为15、105min 时，具有IVIVC但无法区分工艺；当溶出介质依次为0.03％SDS的pH1.2盐酸溶液、纯化脱气水、0.15％SDS的pH4.5醋酸盐缓冲液，切换时间分别为15min和80min时，既具有IVIVC又具有工艺区分能力。
4.3次群体模拟试验中，工艺改进前片剂均与参比片剂不等效；工艺改进后、粒径5μm片剂均与参比片剂等效；粒径10μm片剂，在群体模拟1、2中与参比片剂等效，群体模拟3中不等效；粒径35μm片剂均与参比片剂不等效。
结论：
本课题首次采用溶出试验与计算机模拟技术结合研究格列吡嗪片虚拟BE，构建了人体BE预测模型，可准确预测人体BE结果，特别对于早期处方和工艺筛选具有重要的意义；优化了格列吡嗪片溶出条件，筛选出既具有IVIVC又可区分工艺的溶出方法；明确粒径对于格列吡嗪片剂体内吸收的影响，提示工艺改进主要从粒径角度入手；同时通过预判BE成功或失败的可能性，减少盲目BE试验，降低研发成本，缩短研发时间，为一致性评价研究提供新思路。