【摘 要】
：
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经退行性疾病,严重影响着患者和家属的生活,同时也给社会带来沉重的负担。但目前用于AD的治疗药物都不能减缓或阻止导致AD症状的神经元的损伤和破坏,大多数AD患者确诊时神经元受到损伤和破坏已达到不可治愈的地步,所以开发一种用于AD早期诊断的工具及其重要。Aβ斑块是目前公认的可用于AD早期诊断的生物标志物。此外,有研究表明AD患者出现线
论文部分内容阅读
阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经退行性疾病,严重影响着患者和家属的生活,同时也给社会带来沉重的负担。但目前用于AD的治疗药物都不能减缓或阻止导致AD症状的神经元的损伤和破坏,大多数AD患者确诊时神经元受到损伤和破坏已达到不可治愈的地步,所以开发一种用于AD早期诊断的工具及其重要。Aβ斑块是目前公认的可用于AD早期诊断的生物标志物。此外,有研究表明AD患者出现线粒体形态异常和功能障碍,Aβ蛋白积累会诱导线粒体黏度增大,同时氧化应激也是AD的早期表现,所以线粒体黏度和活性氧被认为是辅助生物标志物。AD由多种病理因素导致,检测单一生物标志物容易出现误诊具有局限性,通过多靶点的诊断为AD的临床诊断提供更加可靠的结果,所以开发同时检测Aβ蛋白和其他生物标志物的双功能荧光探针对于AD的早期诊断具有潜在的应用价值。本文以绿色荧光蛋白（Green fluorescent protein,GFP）发色团为荧光骨架,以AD早期诊断的生物标志物Aβ为核心靶标,以其他生物标志物为辅助靶标,开发一系列新型检测Aβ聚集体和黏度的双功能荧光探针。本文主要内容如下:（1）基于本课题组报道的检测Aβ聚集体和溶酶体黏度荧光探针C25结构改造设计合成了五个探针,探针相比于C25,对Aβ聚集体和黏度具有更高的灵敏度,且响应波长明显红移。通过筛选,获得优异的探针分子C25e,C25e能够在溶液,组织层面上检测Aβ聚集体,同时具有靶向线粒体的能力,能够在监测细胞线粒体黏度变化,并首次用于监测Aβ蛋白诱导线粒体黏度变化。（2）基于GFP发色团设计合成了一种H2O2激活的检测Aβ聚集体和黏度的线粒体靶向的双功能探针,在GFP发色团类似物CBD的吡啶环上引入对苄基硼酸酯基得到CBP,对苄基硼酸酯基可进一步起到荧光淬灭作用,同时吡啶鎓阳离子作为线粒体靶向基团。CBP被H2O2激活后可以释放出CBD,CBD对Aβ1-42聚集体和黏度表现出良好的响应,这种双锁荧光联级响应的荧光针探针对于AD的早期检测可能更具准确性。（3）延长GFP发色团骨架的共轭双键,将酚羟基置换为二甲氨基和氟原子,咪唑啉酮杂环的活泼甲基引入三种芳环,设计并合成了六个荧光探针N1-N3和F1-F3,其中N1-N3在水溶液中发射达到700 nm,N1成功实现了在组织和动物水平上检测Aβ聚集体和监测细胞内黏度变化,同时也为GFP发色团衍生物调节光谱性质提供了一种新策略。
其他文献
烟酰胺单核苷酸（Nicotinamide mononucleotide,NMN）是一种天然存在的核苷酸,是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）的重要前体物质。目前NMN的主要合成方式包括化学法合成和生物发酵法、酶法合成。而在三种主要的合成方式中,酶法合成不产生手性化合物、环保高效,因而成为较优的合成方式。但相对昂贵的底物、高成本的酶制剂限制了酶法合成的推广应用。本研究旨在利用大肠杆菌分泌表达NMN合成途
改革开放以来,高技术产业凭借其知识技术密集、资源能耗低、发展速度快、环境污染小等优势,一度成为促进国家经济增长的重要推动力。近年来我国高技术产业一直处于高速发展之中,其中2000-2020年高技术产业的主营业务收入年均增长率达到82.01%,截至2021年全国规模以上高技术产业的增加值占工业增加值的比重已达到15.1%。同时随着高技术产业的发展,高技术产业的集聚趋势也在逐渐形成,表现出了在一些地区
随着金融实践研究不断深入,大量研究成果证明金融资产收益率序列分布并不满足传统模型中的正态分布假设,并且表现出明显的尖峰厚尾与非对称性特征,并且越高频的数据表现出的偏离特征越明显。传统金融学理论体系中的三大核心问题——资产定价、波动率建模以及风险测度都与收益率分布形式具有紧密联系,因此,如何准确刻画出收益率分布的非正态性特征是一个亟需解决的问题。近年来,学者们提出了诸多非正态的收益率分布假设,如t（
伴随着经济全球化程度的加深,国际环境出现的任何变化都会导致各国自身的经济活动以及贸易往来发生调整变动。比如2008年的金融危机,2016年英国脱欧,2019年中美贸易战,再到2020年新冠疫情的爆发,各种不确定性风险在世界范围内不断上升。如今,为适应国内经济结构转型的需求,我国要贯彻落实推进供给侧结构性改革。所以政府以及货币当局陆续实行一系列经济政策,一定程度上可以通过刺激需求端及供给端来实现经济
2030年达到“碳达峰”、2060年实现“碳中和”的“双碳”目标提出,标志着我国对二氧化碳排放带来的环境问题有了更进一步的重视与相应的举措。自2013年在试点地区启动了碳排放权交易市场,到2021年7月全国碳排放权交易市场正式开放,我国碳排放权交易市场仍处于开放初期。党的十九大指出,要以保持环境与经济并行的模式推进可持续发展,这是碳排放权交易市场发展和完善的重要推动力。作为生态文明建设和经济社会可
阿尔茨海默病（AD）已被广泛认为是一种无法治愈的神经退行性疾病,其早期几乎没有出现严重症状,并逐渐恶化到晚期,伴有加重的语言障碍,认知能力下降,情绪不稳定和失去方向（容易迷失）。阿尔茨海默病具有两个广泛认可的病理特征:异常量的β淀粉样蛋白（积聚为细胞外的淀粉样蛋白斑块）和tau（积聚为细胞内的神经原纤维缠结）。根据其错误折叠的聚集程度,β淀粉样蛋白（Aβ）肽可分为单体,低聚物和聚集体,其中Aβ低聚
目的:高血压是诱发冠心病的主要危险因素,可伴有明显的冠状动脉血流动力学改变,炎症会贯穿冠脉粥样硬化的病变过程。机械敏感性离子通道Piezo1能将压力信号转化为细胞内Ca2+信号,而Ca2+调控异常与炎症密切相关,然而,Piezo1在高静水压引起的冠脉平滑肌细胞炎症表型转化中的作用尚不明确。此外,JAK2/STAT3信号通路在多种炎症发生中起重要作用。因此,本研究拟探讨Piezo1能否调控JAK2/
随着科技进步与经济发展,人类迈入移动数字化时代,智能手机早已成为人们必不可少的物品。研究智能手机新的用途,开拓智能手机新的应用领域,变得越来越有价值。基于智能手机传感器的人类行为识别是一个较新的研究方向,被广泛用于工厂管理、人机交互、跌倒监测、健康检测、信息安全等各个领域。同时,卷积神经网络（CNN）也是近年来的热门的研究对象,不仅在各种图像处理问题上大放异彩,也能够很好地处理多维度时间序列问题。
创业板市场自2009年10月成立以来就备受追捧,可以为中小企业提供了融资的机会与渠道,尤其是可以为那些暂时还不能在主板市场上市且具有高成长性的中小企业解决融资难的问题。同时,创业板市场具有高发行价、高募集资金、高市盈率的特点,使得创业板市场展现出了高于主板的收益与波动,吸引了大量投资者和投机者参与其中,有效市场理论认为,在完美的市场中,股票基础资产的价值可以通过股票价格正确及时地反应,但现存的资本
淀粉样变是一种因蛋白本身而产生的异常物质——淀粉体,在身体组织内异常沉积而导致的罕见性疾病。目前已知会形成淀粉样变的人体蛋白约有20多种,常见的有免疫球蛋白、β-淀粉样蛋白和转甲状腺素蛋白。转甲状腺素蛋白（TTR蛋白）主要由肝脏产生,通常是维生素A的转运蛋白。转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）,主要表现为可导致神经损伤的多发性神经病（ATTR-PN）,或可导致心力衰竭的心肌病（ATTR-CM）;