【摘 要】
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研究背景和目的:脓毒症（sepsis）是因感染引起的过度炎症反应,严重的患者可致严重脓毒症和脓毒症休克,脓毒症在发展过程中可累及肺、肾、肝等重要脏器,在疾病后期可发展为多器官功能衰竭。而肺部是脓毒症发生后最早受到损伤的靶器官,主要表现为急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。患者出现广泛的血管渗漏以及继发于内皮激活和功能障碍的过度炎症反应是多器官衰竭的主要机制。TRIM家族蛋白存在于所有多细胞的动物体内,
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研究背景和目的:脓毒症（sepsis）是因感染引起的过度炎症反应,严重的患者可致严重脓毒症和脓毒症休克,脓毒症在发展过程中可累及肺、肾、肝等重要脏器,在疾病后期可发展为多器官功能衰竭。而肺部是脓毒症发生后最早受到损伤的靶器官,主要表现为急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征。患者出现广泛的血管渗漏以及继发于内皮激活和功能障碍的过度炎症反应是多器官衰竭的主要机制。TRIM家族蛋白存在于所有多细胞的动物体内,参与多种疾病的发生发展过程,包括癌症、感染、免疫相关疾病、神经精神疾病、染色体异常和发育性疾病等。TRIM47是TRIM家族的成员之一,前期研究显示,TRIM47在脑胶质瘤细胞中高表达并与脑微血管损伤密切相关。然而目前对于其功能的研究仍十分有限。本文旨在研究TRIM47对LPS诱导小鼠急性肺损伤的影响及其机制,以期为脓毒症的急性肺损伤防治提供新的思路和策略。实验方法:1.TRIM47在不同组织和细胞中的表达分布:利用q RT-PCR、Western Blot及免疫组织化学等方法在小鼠的不同组织以及不同细胞中检测TRIM47的表达及分布情况。2.全身性敲除TRIM47基因对LPS诱导小鼠急性肺损伤的影响与分析:1)构建全身性TRIM47基因敲除小鼠及其相关特征分析;2)利用野生型或全身性TRIM47基因敲除小鼠制备脂多糖（LPS）诱导的小鼠急性肺损伤模型,检测下述指标:a.HE染色分析小鼠肺组织的损伤状况;b.肺水肿检测;c.记录小鼠存活率;d.q RT-PCR技术检测肺组织中多种促炎基因m RNA表达情况。3.TRIM47缺失保护LPS诱导急性肺损伤的机制分析:利用体外培养人脐静脉内皮细胞（HUVECs）建立TNFα诱导的内皮细胞炎症反应模型,观察在炎症刺激后TRIM47的m RNA和蛋白表达变化;构建TRIM47干扰载体,利用慢病毒感染的方法敲低HUVECs中TRIM47表达,q RT-PCR检测TNFα诱导后多种黏附蛋白以及促炎细胞因子m RNA表达;Western Blot检测黏附分子ICAM-1、VCAM-1的表达以及NF-κB信号通路激活的情况;采用ELISA方法检测促炎因子IL-1β和IL-6的释放水平;CCK8法检测TNFα刺激后内皮细胞增殖;细胞划痕实验观察内皮细胞迁移情况。实验结果:1.结果显示,TRIM47在小鼠肺、肾、心、脑等组织及其血管部位高表达,且主要定位在各种内皮细胞的细胞核中。2.TRIM47缺失可显著减轻LPS诱导小鼠急性肺损伤的肺部组织炎症浸润,缓解肺水肿,提高小鼠存活率以及降低小鼠肺部多种促炎因子的表达。3.TNFα可在转录和蛋白水平明显促进人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的TRIM47表达;敲低HUVECs的TRIM47可明显抑制TNFα诱导的多种黏附分子和促炎细胞因子的m RNA表达及降低黏附分子ICAM-1和VCAM-1的蛋白表达,以及减少促炎因子IL-1β和IL-6的释放。此外,敲低TRIM47蛋白可明显抑制TNFα诱导的IKKα/β、IκBα和p65磷酸化以及IκBα降解,进而抑制NF-κB信号通路,最终抑制内皮细胞的增殖和迁移。这些结果表明,敲除TRIM47基因保护LPS诱导肺损伤的机制可能与TRIM47缺失抑制NF-κB信号通路,继而减轻肺部组织的血管内皮炎症反应有关。结论:1.TRIM47在小鼠肺部及血管内皮细胞中高表达,并在炎症刺激后表达升高;2.敲除TRIM47基因可明显改善脓毒症小鼠的肺部炎症反应,减轻肺组织损伤及提高小鼠存活率;3.敲除TRIM47基因保护LPS诱导肺损伤的机制可能与TRIM47缺失抑制NF-κB信号通路,继而减轻血管内皮细胞炎症反应有关。
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