NMDA受体是一类重要的中枢神经系统受体，其与神经突触传递、基因表达的控制、树枝状出芽和突触重建等重要的神经功能密切相关，但其也与癫痫、帕金森症、亨廷顿舞蹈症和阿尔茨海默氏病等神经病理疾病的发生相关联。　　 第一部分：NR2A选择拮抗剂的设计、合成与生物活性研究　　 NMDA受体主要包括两个亚基家族，分别是NR1亚基家族和NR2亚基家族。NR2亚基家族包含4个亚基：NR2A，NR2B，NR2C，NR2D。癫痫是一种普通的慢性神经疾病，其发生的机理以及由普通大脑变成癫痫性大脑的过程并不清楚。对癫痫发生的分子和细胞机理的深入理解将有助于发展更加有效的预防和治疗癫痫手段。NMDA受体与癫痫的发生有着密切的关系，由于NR2A选择性拮抗剂PEAQX的出现使得我们能够对NR2A和NR2B受体亚型在癫痫发生中是否具有的不同生理作用进行研究。　　 Auberson等人称NVP-AAM077是PEAQX中的活性异构体，但未有文献具体报道其绝对构型的确定和各个异构体的生物活性。同天然氨基酸一样，α-氨基磷酸的生理活性与α手性碳的立体化学密切相关。我们开展了对化合物NVP-AAM077绝对构型的确定工作，通过培养出衍生物的单晶后进行X-射线单晶衍射我们成功确定了目标化合物的绝对构型；我们合成其它三个立体异构体，并开始了四个立体异构体对NR2A选择性的研究。同时我们设计并合成了另外五个不同侧链的衍生物，并以其中两个光学纯的对映异构体为先导物开始了对更高NR2A亚型选择性化合物的寻找工作。　　 通过研究我们发现含有NR2A亚基的NMDA受体在癫痫发作有着重要的作用：1、在点燃模型和毛果芸香硷模型都确证了激动含NR2A亚基的NMDA受体是癫痫发生的必须条件之一。2、含NR2A亚基的NMDA受体的激动对SE诱导的长期神经回路的改变有影响。因此含NR2A亚基的NMDA受体可能是一个治疗癫痫的新靶点，唷可能通过选择性的拮抗含NR2A亚基的NMDA受体来对癫痫进行治疗。　　 第二部分：memantine衍生物的设计、合成与生物活性研究　　 阿尔茨海默症(AD)是老年人的常见病之一，本病的发生机制目前并不清楚。基于AD的“胆碱能假设”，AD患者被用其脑中所缺乏的神经递质的替代物来进行治疗，目前已经被批准的治疗AD的药物主要是乙酰胆碱脂酶抑制剂，但是这些药物的作用随着AD的加剧而降低，并且伴有胄肠道副作用。　　 NMDA受体介导的谷氨酸兴奋毒性是导致β状淀粉蛋白诱导神经死亡的一个主要因素，NMDA受体因而成为治疗AD的一个有希望的靶点。Memantine是由Merz& Co开发治疗AD的中等亲和力的NMDA受体拮抗剂，其在欧洲被批准用来治疗中到重度的AD，并在美国进入了三期临床。　　 我们设计通过将memantine制成其前药，改变其药动和药代学性质，以期能达到缓释与控释的目的；同时前药作为其相应的衍生物，也可以进而寻找具有更好生理活性化合物。我们设计并合成了烷氧羰基类型，酰氧甲基(乙基)氨基甲酸酯类型，香豆素类型和三甲基锁类型共四大类型的36个memantine前药衍生物，并在大鼠全脑缺血模型中对化合物的生物活性进行了初步筛选，进一步的工作正在进行当中。