【摘 要】
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急性肝衰竭（acute liver failure,ALF）发病突然,常常导致死亡,但是缺少大规模随机对照临床研究。既往动物实验发现,口服益生菌和抗生素干预都可以减轻药物引起肝损伤,提示肠道菌群在药物性肝损伤的病理生理过程中发挥着重要作用。然而,其潜在的作用机制尚不完全清楚。本研究旨在通过多组学的方法研究肠道菌群干预对ALF的作用及其分子机制。通过不同的方法干预肠道菌群（包括抗生素清除肠道细菌、葡
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急性肝衰竭（acute liver failure,ALF）发病突然,常常导致死亡,但是缺少大规模随机对照临床研究。既往动物实验发现,口服益生菌和抗生素干预都可以减轻药物引起肝损伤,提示肠道菌群在药物性肝损伤的病理生理过程中发挥着重要作用。然而,其潜在的作用机制尚不完全清楚。本研究旨在通过多组学的方法研究肠道菌群干预对ALF的作用及其分子机制。通过不同的方法干预肠道菌群（包括抗生素清除肠道细菌、葡聚糖硫酸钠破坏肠道屏障、阿克曼菌调节肠道菌群和粪菌移植稳固肠道菌群）,发现广谱抗生素（Abx）灌胃4周,明显改善了D-Gal N/LPS诱导的ALF的预后。经肝组织转录组学分析,发现在Abx干预的ALF小鼠中,肝脏的炎症反应受到抑制,而整体代谢途径上调;经肠菌16S r RNA测序,发现Abx重塑了肠道菌群的结构和代谢功能,如肠道菌群的色氨酸（Trp）代谢通路增强。同时,经高效液相色谱串联质谱代谢谱检测,发现Abx干预肠道菌群后Trp代谢通路显著变化:表现为经粪便排泄的Trp减少,而肠道菌群的犬尿氨酸（Kyn）途径增强,粪便中Kyn的含量升高,且与血清中Kyn的含量成正比。Kyn作为一种内源性芳香烃受体（Ah R）的配体,可以通过结合Ah R发挥抗炎和免疫抑制的作用。最后,Ah R抑制剂（CH223191）和激动剂（FICZ）分别影响了经Abx干预和未经Abx干预的ALF小鼠的预后,表明Ah R通路在一定程度上调节了机体对ALF的易感性。因此,肠道菌群参与调控的Trp代谢,可以通过调节Ah R活性影响ALF的预后,提示AhR可能是ALF的潜在治疗靶点。
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圆锥角膜是一种以角膜变薄前凸为特征性表现的进行性角膜扩张疾病,引起近视、散光以及不可逆的视力损坏,是角膜移植手术的主要指征之一。然而,其发病机制目前仍尚未完全阐明。为了系统探讨圆锥角膜的全球疾病负担情况,以及探究圆锥角膜的遗传学发病机制,本论文进行了以下两部分的研究工作:第一部分,通过对全球范围内圆锥角膜患病率/发病率进行meta分析,进一步了解圆锥角膜的疾病负担情况,为该疾病的防治提供理论依据。
研究背景与目的:尽管取得了一系列进展,皮肤黑色素瘤（skin cutaneous melanoma,SKCM）仍是世界范围内一种常见的威胁生命的癌症,估计世界年龄标化发病率为2.8-3.1/10万。晚期黑色素瘤的预后很差,远处转移患者的五年存活率不到10%。考虑到晚期患者的高死亡率,我们仍迫切需要更好的治疗方法。了解疾病致病的分子机制有利于新疗法的开发和预后判断,但目前SKCM的分子机制尚未完全探
研究背景:中国是肝病大国,遭受肝病困扰的患者数量庞大,目前肝移植术（LT）已经成为公认唯一的治疗终末期肝病的临床策略。随着肝脏移植技术和策略的显著发展,术后并发症的发生率已大大降低,并且受者的长期存活率有了显着提高。然而,由于LT需求量的快速增长,在过去十年中,边缘供体肝的使用明显增加。这不可避免地导致了移植物质量下降和移植后的一系列严重并发症,这其中一个严重的并发症就是早期移植物功能不全（EAD
第一部分全球糖尿病性视网膜病变的视力损伤负担及其与社会经济发展水平的关系分析背景与目的:糖尿病性视网膜病变（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病常见的微血管并发症,是在全球范围内造成视力损伤的主要原因之一。随着人们生活水平的提高和人口老龄化,DR的患病率逐年增长,给个人和社会造成了沉重的负担。故本研究旨在从年份、年龄、性别、地区等方面评估DR在全球导致的视力损伤负担的分布情况及
背景卵巢储备功能减退（diminished ovarian reserve,DOR）是指是卵母细胞的数量减少和质量降低从而导致生育力下降,目前尚无明确的诊断标准。微小RNA（micro RNA,miRNA）参与卵巢的多种生理病理过程如卵泡的形成和闭锁、颗粒细胞的功能、多囊卵巢综合征（PCOS）以及早发性卵巢功能不全（POI）等。但miRNA在卵巢储备功能减退中的病理生理机制尚未完全明确。目的鉴定卵
研究背景:肝移植是治疗局灶性肝细胞癌的最有效手术手段。尽管如此,约20%-57.8%的肝癌肝移植受者在术后出现肿瘤复发转移,且出现肿瘤复发的肝癌肝移植受者中位生存期仅10.6-12.2个月。早期,准确的预测肝移植后肿瘤复发是后续开展个体化抗肿瘤治疗,提升肝癌肝移植受者预后的关键。目前现存的肝癌肝移植肿瘤复发预测指标以肿瘤学特征为主,包括肿瘤个数,肿瘤尺寸,肿瘤分化程度,血管侵犯,甲胎蛋白（AFP）
背景:肿瘤靶向疗法在近30年内获得了十分快速的发展,然而与此同时,肿瘤分子靶向治疗中存在的耐药问题也日趋显著。溶酶体近年来被报道广泛参与多种分子靶向药物（EGFR抑制剂、VEGFR抑制剂等）的耐药性形成过程。前期研究我们已发现Gefitinib、AZD9291等碱性EGFR TKIs,会造成对自噬溶酶体的功能性阻断和促癌蛋白p62的积累,最终导致肿瘤细胞对Gefitinib、AZD9291等EGF
目的:利用深度学习算法从动态的眼底荧光血管造影（Fundus fluorescein angiography,FFA）图像中自动检测中心性浆液性脉络膜视网膜病变（Central serous chorioretinopathy,CSC）的渗漏点。方法:从262例患者的291只眼（137只右眼,154只左眼）的291个FFA序列中提取2104张FFA图像。采用门控注意力网络（Attention-ga
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