【摘 要】
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肾缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury,IRI）是临床上导致急、慢性肾损伤的主要原因,包括休克、肾移植手术、心血管手术等。肾缺血会引起的肾脏细胞超微结构、能量代谢、肾功能等方面一系列损伤性变化,再灌注后发生更严重的不可逆损伤。脂肪间充质干细胞（Adipose-derived mesenchymal stem cells,ADMSCs）是一类多能性成体干细胞,具有修
【基金项目】
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国家科技部“国家自然科学基金”“ADMSC-EXO 通过 microRNA 调节巨噬细胞极化保护犬肾脏 IR 损伤的机制研究”（32002353）；
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肾缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury,IRI）是临床上导致急、慢性肾损伤的主要原因,包括休克、肾移植手术、心血管手术等。肾缺血会引起的肾脏细胞超微结构、能量代谢、肾功能等方面一系列损伤性变化,再灌注后发生更严重的不可逆损伤。脂肪间充质干细胞（Adipose-derived mesenchymal stem cells,ADMSCs）是一类多能性成体干细胞,具有修复组织损伤功能。越来越多研究证实,ADMSCs促进组织损伤修复主要依靠其产生及分泌的生物活性因子对损伤细胞代谢的干预作用,外泌体（Exosome,EXO）则是这些生物活性因子中最有治疗价值的因子之一。有较多研究报道,ADMSC-EXOs可以减轻大、小鼠肾IRI造成的肾损伤。我们通过建立单侧性犬肾IRI模型,应用ADMSC-EXOs进行干预,检测犬肾功变化、组织损伤、氧化应激以及全身炎性反应,验证ADMSC-EXOs对肾IRI的干预作用,期望为犬肾IRI临床防治提供新思路。从健康犬皮下脂肪中分离、培养和鉴定ADMSCs。密度梯度离心分离提取ADMSCs细胞培养上清中EXOs,使用电子显微镜进行形态学观察,检测标记物蛋白组成并分析EXOs粒径分布和颗粒浓度。手术建立单侧犬肾IRI模型,随机分为空白组（空白手术）、模型组（肾IRI模型）、对照组（PBS干预）及实验组（ADMSC-EXOs干预）,缺血完成后实验组肾皮质注射ADMSC-EXOs,对照组注射等体积PBS,再灌注30 h后取肾样。采用HE染色观察肾脏组织形态学改变,生物化学方法检测血清中Scr、BUN水平,Elisa检测血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10和Cys-C水平,采用Elisa方法检测在肾脏组织中SOD、MPO活性和MDA浓度,TUNEL染色检测肾皮质细胞凋亡水平,电子显微镜下观察线粒体结构变化。成功从犬皮下脂肪中分离出贴壁犬ADMSCs,其表面标记CD9、CD63、CD81表达阳性,经表面抗原检测为ADMSCs,并成功诱导分化为成骨细胞与成脂肪细胞。并从ADMSCs培养基上清中分离出EXOs,透射电镜下形态学及粒经分布均符合EXOs标准。术后30 h,实验组组织学观察发现呈肾小球系膜基质增多,肾小管管腔内可见嗜酸性颗粒样物质,少量肾小管轻度扩张,偶见管型。与对照组相比,实验组肾组织损伤程度较低。术后3 h,与对照组相比,实验组血清中Scr、BUN和Cys-C浓度显著降低;3 h后,与对照组相比,实验组血清中TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平显著降低（P＜0.05）。术后30 h,与对照组相比,实验组SOD活性显著升高（P＜0.05）,MPO活性降低（P＜0.1）,MDA浓度降低（P＜0.1）。与对照组相比,实验组肾上皮细胞凋亡率显著降低（P＜0.05）。与对照组相比,实验组肾上皮细胞中线粒体数量明显较多,线粒体基本保持椭圆形或者长杆状,基质溶解较少,极少数线粒体出现空化。应用ADMSC-EXOs干预犬肾IRI,能够通过减少细胞氧化应激、保护肾脏组织结构实现、减少肾皮质细胞细胞凋亡,减轻肾IRI。
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