【摘 要】
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近年来,人们广泛地开发纳米材料并对其表面进行改性、修饰,从而改善其本身的物理性质（如溶解度、稳定性等）,靶向某些组织甚至特定细胞器以实现被动和主动靶向、提高生物相容性和降低毒性等。然而在临床上,即便纳米药物的毒性有所降低,但由于肿瘤异质性导致单一疗法产生耐药性,在很大程度上不能显著提高化学治疗的效果。为此,人们采用联合治疗的方法解决肿瘤异质性和耐药性等问题。在联合治疗中使用多种化疗药物已成为常规化
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近年来,人们广泛地开发纳米材料并对其表面进行改性、修饰,从而改善其本身的物理性质（如溶解度、稳定性等）,靶向某些组织甚至特定细胞器以实现被动和主动靶向、提高生物相容性和降低毒性等。然而在临床上,即便纳米药物的毒性有所降低,但由于肿瘤异质性导致单一疗法产生耐药性,在很大程度上不能显著提高化学治疗的效果。为此,人们采用联合治疗的方法解决肿瘤异质性和耐药性等问题。在联合治疗中使用多种化疗药物已成为常规化疗的标准做法,以便利用不同的作用机制来克服多向性耐药性,虽然多种化疗药物的协同使用能显著增强治疗效果,但同时增加了药物毒性。免疫疗法是一种利用人体免疫系统的特异性来激活免疫或增强肿瘤免疫原性的治疗方式,已成为癌症治疗最有效的方法之一。然而,单模式免疫治疗仍然面临着一些挑战,如低免疫应答、低肿瘤浸润、癌细胞突变和复杂的肿瘤微环境等。因此,免疫治疗与其他治疗方式的结合已成为增强抗癌治疗效果的有力策略。为此,我们设计了一种包覆白细胞膜的负载甘草次酸（GA）的纳米颗粒,通过协同超顺磁纳米四氧化三铁（ferumoxytol）,诱导癌细胞发生铁死亡,抑制结直肠癌细胞（CRC）和白血病细胞（AML）的增殖及迁移。除此之外,该纳米颗粒协同ferumoxytol可改善T细胞对白血病和结直肠癌的免疫反应,避免了抗PDL1的原始耐药性,激活机体自身免疫识别并清除肿瘤细胞。本研究预计,基于甘草次酸的纳米颗粒和铁疗法的结合将为PD-1/PD-L1阻断疗法的抗癌免疫反应提供进一步的见解。本论文的主要研究内容如下:1.白细胞膜仿生纳米颗粒GCMNPs作为一种新型抗癌纳米药物,具有增强靶向性、提高肿瘤归巢能力和降低体内毒性等优点。GCMNPs通过下调谷胱甘肽依赖性过氧化物酶4（GPX4）,诱导AML和CRC细胞铁死亡,导致脂质过氧化水平升高。同时,我们发现GCMNPs联合ferumoxyol通过芬顿反应（Fenton）协同增强Fe依赖性细胞毒性。基于此,我们对GCMNPs在形貌尺寸、生物功能细胞毒性、细胞摄取能力等方面进行表征,同时验证了GCMNPs@ferumoxyol抑制AML和CRC细胞生长及浸润的机制。2.在上一部分工作的基础上,我们成功的制备了白细胞膜仿生纳米颗粒GCMNPs,验证了其在体外治疗效果及作用机制。接下来,我们建立了白血病和结直肠癌小鼠模型,评估了纳米颗粒在患病小鼠体内的治疗效果。同时,考察了纳米颗粒在生物体内的安全性及体内分布。除此之外,我们检测了肿瘤微环境中的免疫细胞活性及标志物的表达,以验证GCMNPs与ferumoxytol协同抗PDL1改善T细胞对白血病和结直肠癌的免疫反应。
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