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背景与目的帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是继阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势平衡障碍为主要临床特征。PD的病理表现为黑质致密部(substantia nigrapars compacta,SNpc)多巴胺能神经元进行性丧失和内含α突触核蛋白的路易小体(Lewy body,LB)形成。目前,PD的发病机制仍不十分清楚,主要涉及神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍、自噬-溶酶体失调、蛋白质稳态损伤和细胞凋亡等。年龄、性别、种族、药物、脑损伤和环境因素均会影响PD的发展。随着基因测序技术的发展,越来越多的证据表明遗传因素在PD的发病机制中起着重要作用。最近,一项筛查PD易感位点的全基因组关联研究(Genome-wide association studies,GWAS)和荟萃分析确定了一组新的基因座,这些位点预测高加索人群PD的能力不容忽视。然而,这些基因座是否与中国汉族人群PD的发病风险相关仍具有争议性。为了进一步确认中国汉族人群PD的易感位点,我们进行了一项探索15个位点的多态性是否与PD风险相关的病例对照研究,并尝试寻找这些基因与PD之间的关系。方法1.本研究为病例-对照研究。2.本研究纳入492例中国汉族PD患者为病例组,性别、年龄与病例组相匹配的524例健康成年人作为对照组。所有数据均源自郑州大学第一附属医院神经内科2012年7月至2019年9月的PD数据库。3.在国际千人基因组计划中查阅15个拟进行基因分型的单核苷酸多态性的信息,包括:rs13294100(SH3GL2),rs12497850(NCKIPS/CDC71),rs10906923(FAM171A),rs2280104(BIN3),rs2694528(ELOVL7),rs34043159(IL1R2),rs353116(SCN3A),rs4073221(SATB1),rs4653767(ITPKB),rs8005172(GALC),rs 11343(COQ7),rs143918452(ALAS1),rs2740594(CTSB),rs601999(ATP6V0A1)和rs7873 8012(ANK2/CAMK2D)。4.所有参与者签署知情同意书后,提取外周静脉血DNA。使用改良多重连接酶检测反应(improved multiple ligase detection reaction,iMLDR)技术对 15个位点进行基因分型。5.使用IBM SPSS Statistics 23.0软件进行统计分析。Pearson χ2检验验证各位点在健康对照组中的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。Studentt检验对比病例组和对照组的平均年龄。Pearsonχ2检验对比病例组和对照组的性别比构成。单因素Logistic回归分析确定PD相关的风险位点。多因素Logistic回归分析排除混杂因素(年龄和性别)的干扰。对15个位点进行(发病)年龄和性别亚组分析,以进一步了解基因与PD之间的关系。结果1.本研究共纳入492例PD患者与524例健康对照者。病例组与对照组的平均年龄(P=0.143)、性别比构成(P=0.785)均无显著性差异。2.15个位点的基因型频率在对照组中的分布均符合Hardy-Weinberg平衡(P>0.05)。5个位点的最小等位基因频率小于0.05,包括rs11343(COQ7),rs143918452(ALAS1),rs2740594(CTSB),rs601999(ATP6V0Al)和 rs78738012(ANK2/CAMK2D)。3.成功运用iMLDR技术对15个位点进行基因分型并确认了位点的多态性。4.单因素Logistic回归分析显示,rs34043159(IL1R2)的显性模型(TT+CT vs.CC:P=0.021,OR 95%CI 0.714(0.536-0.951))与 PD 显著相关。使用多因素Logistic回归调整性别和年龄后,rs34043159(IL1R2)(P=0.011,OR 95%CI 0.577(0.378-0.880))的显性模型仍与 PD 相关。经 Bonferroni 校正(Bonferroni corrections)后,该位点的基因型频率分布在病例组和对照组中的差异无显著性(pcorr=0.003)。5.单因素Logistic回归分析显示,rs4073221(SATB1)在等位基因模型(G vs.T:P=0.001,OR 95%CI 0.542(0.371-0.792)),显性模型(GG+GT vs.TT:P=0.043,OR 95%CI 0.656(0.436-0.988)),和隐性模型(GG vs.GT+TT:P<0.001)中均显示与PD显著相关。多因素Logistic回归调整性别和年龄后,rs4073221(SATB1)的显性模型(P=0.049,OR 95%CI 0.581(0.345-0.998))与PD相关,而隐性模型(P=0.999)与PD无关。经Bonferroni校正(Bonferroni corrections)后,该位点在病例组和对照组中的差异无显著性(pcorr=0.003)。6.在(发病)年龄≥50岁亚组中,rs34043159(IL1R2)(χ2=7.971,P=0.019)和rs4073221(SA TB1)(χ2=12.673,P=0.001)的基因型分布频率在病例组和对照组中均有显著性差异。在(发病)年龄<50岁的亚组中,rs34043159(IL1R2)(χ2=0.401,P=0.818)和 rs4073221(SATB1)(χ2=4.102,P=0.120)的基因型频率在病例组与对照组之间的分布差异均无显著性。7.在女性亚组中,rs34043159(IL1R2)的基因型频率在病例组与对照组之间的分布有显著性差异(χ2=7.227,P=0.027)。而在男性亚组中,rs34043159(IL1R2)的基因型频率在病例组与对照组之间没有显著性差异(χ2=1.100,P=0.577)。rs4073221(SATB1)的基因型频率在病例组和对照组中的分布在男性亚组(χ2=10.270,P=0.005)和女性亚组(χ2=7.050,P=0.022)中均有显著性差异。结论1.rs34043159(IL1R2)和rs4073221(SATB1)的多态性与中国汉族人群晚发型PD的发病风险相关。2.rs34043159(IL1R2)的多态性与中国汉族女性PD的发病风险相关。3.rs4073221(SATB1)的多态性与中国汉族男性PD和中国汉族女性PD的发病风险均相关。