【摘 要】
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目前,世界范围内糖尿病的发病率逐年上升,其中Ⅱ型糖尿病占比已超过90%。Ⅱ型糖尿病具有肠道菌群紊乱的特征,肠道菌群被认为是治疗Ⅱ型糖尿病的潜在靶点。大黄素具有治疗Ⅱ型糖尿病和调节肠道菌群的作用,但目前尚未有将大黄素用于以肠道菌群为靶点来治疗Ⅱ型糖尿病的研究,并且大黄素的体内生物利用度较低,因此本研究将大黄素制备为菌群型口服结肠靶向给药系统,以此提高药物生物利用度,并靶向于肠道菌群治疗Ⅱ型糖尿病。目
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目前,世界范围内糖尿病的发病率逐年上升,其中Ⅱ型糖尿病占比已超过90%。Ⅱ型糖尿病具有肠道菌群紊乱的特征,肠道菌群被认为是治疗Ⅱ型糖尿病的潜在靶点。大黄素具有治疗Ⅱ型糖尿病和调节肠道菌群的作用,但目前尚未有将大黄素用于以肠道菌群为靶点来治疗Ⅱ型糖尿病的研究,并且大黄素的体内生物利用度较低,因此本研究将大黄素制备为菌群型口服结肠靶向给药系统,以此提高药物生物利用度,并靶向于肠道菌群治疗Ⅱ型糖尿病。目的:制备一种大黄素菌群型口服结肠靶向纳米粒,以期实现结肠部位的肠道菌群靶向性,为以肠道菌群为靶点治疗Ⅱ型糖尿病的药物制剂开发提供借鉴。方法:采用乳化溶剂蒸发法制备聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）负载大黄素（EM）的纳米粒（EM-PLGA NPs）,并通过单因素考察筛选处方和Box-Behnken效应面法优化处方。在得到的EM-PLGA NPs表面通过逐层静电吸附法依次包裹壳聚糖（CS）和果胶（PEC）后制得CS和PEC包裹的PLGA纳米粒（EM-PLGA-CS-PEC NPs）。对EM-PLGA-CS-PEC NPs进行外观及再分散性、形态、包封率及载药量、粒径及其电位、傅里叶红外光谱分析和体外释放的质量评价。此外,采用药代动力学方法比较EM-PLGA-CS-PEC NPs与EM原料药在体内的药代动力学差异;利用小鼠活体成像考察EM-PLGA-CS-PEC NPs在体内的分布情况和滞留时间;通过测定用药后不同时间点的血糖值分析EM-PLGA-CS-PEC NPs的降糖作用;最后通过高通量测序分析EM-PLGA-CS-PEC NPs对Ⅱ型糖尿病大鼠肠道菌群的影响作用。结果:（1）EM-PLGA-CS-PEC NPs最佳工艺:2.00 mg大黄素和20.28 mg PLGA,加入2 m L丙酮溶解,完全溶解后缓慢注入1.11%聚乙烯醇溶液中,超声乳化10 min后在400 r/min的条件下搅拌3.39 h,最后在550 W功率下探头超声10 min得到EM-PLGA NPs;EM-PLGA NPs溶液滴入等体积的0.1 mg/m L CS溶液中,300 r/min搅拌1 h后静置0.5 h,再滴入等体积的0.5 mg/m L果胶溶液中,300 r/min搅拌1 h后即得EM-PLGA-CS-PEC NPs;（2）质量评价:EM-PLGA-CS-PEC NPs的形态均呈球形或类球形;包封率为（85.31±0.20）%,载药量为（2.20±0.01）%;粒径为（438.89±1.26）nm,分布均匀;电位为（-20.73±0.82）m V;傅里叶红外光谱测定结果表明大黄素成功被纳米粒载体封装,且CS和PEC也依次吸附在纳米粒表面;EM-PLGA-CS-PEC NPs在p H 1.2和p H 6.8介质中的释放度较低,在p H 7.8的介质中释放度较高,体外释放结果的最佳拟合方程为Weibull方程;（3）药代动力学研究:以大鼠灌胃EM原料药后药动学参数为基础,EM-PLGA-CS-PEC NPs的相对生物利用度为205.68%;与灌胃EM原料药相比,灌胃EM-PLGA-CS-PEC NPs后AUC（0-t）为（19.97±5.17）mg/L*h,提高了105.66%,表明EM-PLGA-CS-PEC NPs可以显著提高EM的体内生物利用度;MRT（0-t）和t1/2分别为（34.26±2.99）h和（45.76±33.23）h,分别增加了80.79%和104.60%,表明EM-PLGA-CS-PEC NPs具有缓释作用;此外,EM-PLGA-CS-PEC NPs组的表观分布容积参数Vz/F和清除率参数CLz/F分别降低了49.06%和63.27%,表明EM-PLGA-CS-PEC NPs在体内的分布范围比EM原料药窄;（4）活体成像:EM-PLGA-CS-PEC NPs可以延长药物在体内的滞留时间,并且荧光信号主要集中于结肠部位;（5）降糖作用:与灌胃大黄素原料药相比,灌胃EM-PLGA-CS-PEC NPs的降血糖作用更持久,基本可以维持到24 h;（6）肠道菌群分析:Ⅱ型糖尿病模型大鼠的肠道菌群在一定程度上出现紊乱;EM-PLGA-CS-PEC NPs治疗后24 h时,肠道菌群在门、科、属水平上的组成及丰度和肠道菌群多样性分析指数最接近于正常组,且与正常组的共有OTUs数量最多,与T2D组共有OTUs数量最少,表明EM-PLGA-CS-PEC NPs具有靶向和调节肠道菌群的作用,其作用强于大黄素原料药。结论:成功制备大黄素菌群型口服结肠靶向给药纳米粒,其能到达结肠部位靶向于肠道菌群,通过调节肠道菌群治疗Ⅱ型糖尿病。
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