【摘 要】
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纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers,NLCs）是一种新型的用于肺部给药的良好载体,本身具有一定的肺部被动靶向作用,与传统的肺部制剂相比,NLCs具有提高药物稳定性、增大难溶性药物的生物利用度或使药物在肺部实现缓释或控释释放等优点。NLCs的相关研究已经成为肺部新型给药系统研究的新热点之一,如对NLCs的表面进行修饰,实现肺部的主动靶向,有望进一步提高药物治
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纳米结构脂质载体（nanostructured lipid carriers,NLCs）是一种新型的用于肺部给药的良好载体,本身具有一定的肺部被动靶向作用,与传统的肺部制剂相比,NLCs具有提高药物稳定性、增大难溶性药物的生物利用度或使药物在肺部实现缓释或控释释放等优点。NLCs的相关研究已经成为肺部新型给药系统研究的新热点之一,如对NLCs的表面进行修饰,实现肺部的主动靶向,有望进一步提高药物治疗指数,减少或降低药物的不良反应等。D-甘露糖（D-mannose）具有3,4-OH的结构,能被肺泡表面甘露糖受体（MRs）识别,用甘露糖修饰NLCs能增加肺部靶向性,使其肺部浓集。白花丹醌（Plumbagin,PLB）是一种天然萘醌,具有抗肿瘤、抗肺纤维化、抗炎等多种药理活性,但其水溶性差,口服给药后生物利用度低,普通剂型难以达到临床治疗肺纤维化的目的。基于此,本文制备了甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体（PLB-Man-NLCs）,对其进行了质量评价,并初步考察了体外药效学、体内组织分布和药代动力学,以期提高PLB在肺部的滞留量,达到治疗肺纤维化的目的。本文采用超滤离心法测定包封率和载药量,通过乙醇注入法制备白花丹醌纳米结构脂质载体（PLB-NLCs）,以包封率和粒径为评价指标,进行单因素筛选,选用Box-Behnken响应面法优化,得到PLB-NLCs的最佳处方。随后利用Schiff`s base反应原理合成了十八胺-甘露糖（ODA-Man）,将其加入最优PLB-NLCs处方中,制备得到PLB-Man-NLCs。质量评价结果显示,在透射电镜下,PLB-NLCs与PLB-Man-NLCs均为球形或类球形、表面完整圆润。粒径分别为（205.82±2.16）nm和（175.66±3.29）nm、PDI分别为0.195±0.005和0.230±0.011;Zeta电位分别为（-20.62±1.59）m V和（-42.81±2.44）m V;包封率分别为（85.63±0.92）%和（85.85±0.90）%;载药量分别为（5.68±0.06）%、（5.17±0.05）%。体外释放实验中,以p H 7.4、p H 5.0为释放介质,PLB混悬液在4 h仅释放PLB约37%,NLCs释放PLB约90%,表明NLCs制剂能显著改善PLB的溶解度。对PLB-Man-NLCs的体外释放曲线进行拟合,以Weibull方程最佳。在体外以成纤维细胞（NIH3T3）为模型细胞,进行细胞毒性实验及抑制细胞增殖实验研究。细胞毒性实验结果显示,低浓度的PLB和PLB-Man-NLCs对NIH3T3细胞无细胞毒性;高浓度的PLB和PLB-Man-NLCs均降低了NIH3T3细胞的存活率,显示出一定的细胞毒性,但PLB-Man-NLCs组的细胞毒性显著小于PLB组。细胞增殖抑制实验结果显示,PLB-Man-NLCs能够抑制TGF-β1诱导的NIH3T3细胞增殖,且抑制效果呈浓度依赖性,表明PLB-Man-NLCs具有减弱肺纤维程度的潜力。通过活体成像考察NLCs在小鼠组织中分布情况,结果表明NLCs在进入体循环1 h后已开始在肺部组织累积,并且能够滞留至24 h。解剖后离体肺部组织中甘露糖修饰的纳米结构脂质载体（Man-NLCs）组荧光强度明显高于NLCs组,且Man-NLCs组在肝组织的荧光强度减少,表明甘露糖增强了纳米粒的肺靶向性。对大鼠进行药动学实验,PLB-NLCs组和PLB-Man-NLCs组的Cmax分别是PLB组的5.07倍和7.43倍,AUC0-t分别为2.21和3.98倍,AUC0-∞分别为1.94和3.05倍,实验结果表明NLCs能够提高PLB在大鼠体内的血药浓度。本文成功制备了甘露糖修饰的白花丹醌纳米结构脂质载体给药系统,有效增强了PLB对TGF-β1诱导的NIH3T3细胞增殖的抑制作用,并降低了PLB的细胞毒性。同时提高了PLB的体内血药浓度和肺部靶向性,为后续PLB的抗肺纤维化治疗制剂开发奠定良好基础。
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