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目的:通过对盐酸美克洛嗪片的有关物质、溶出度检查方法的研究,建立专属性好,灵敏度高,快速,准确的分析方法。实现对该产品质量的关键指标的控制,并考察其体外的释药行为,为进一步进行药物的生物等效性研究提供依据。同时还通过稳定性试验,为制定盐酸美克洛嗪片贮藏条件和有效期提供依据。
方法:(1)有关物质:①采用高效液相色谱法对盐酸美克洛嗪片有关物质进行检查。通过选择检测波长、色谱柱类型,调整优化流动相的组成、配比、梯度洗脱程序等影响因素,确定最佳的色谱条件。②分析方法的验证:a.专属性试验:将供试品经高温、酸、碱、光照、氧化破坏试验后,考察在拟定色谱条件下各色谱峰的分离情况。b.准确度:设计3个不同浓度,每个浓度各分别制备3份供试品溶液,进行测定。c.分别进行线性、精密度、稳定性、检测限、定量限、耐用性试验。③拟定色谱条件分别与药典方法和参考文献方法进行对比研究。(2)溶出度测定:①通过对装置、转速、溶出介质考察,确定最适合的溶出装置和溶出条件用于溶出度测定。②采用高效液相色谱法对盐酸美克洛嗪片溶出度进行检查。通过选择色谱柱类型,调整优化流动相的组成、配比以使盐酸美克洛嗪色谱峰理论塔板数、不对称因子符合要求且分析运行时间合理。③分析方法的验证:分别进行准确度、线性、精密度、稳定性、检测限、定量限、耐用性试验并将拟定色谱条件分别与药典方法进行对比。④与参比制剂进行溶出曲线对比研究:研究盐酸美克洛嗪片的溶出均一性和体外溶出度,并和市售盐酸美克洛嗪片(辉瑞制药公司,商品名:Antivert),进行了体外溶出的对比,观察所研制的盐酸美克洛嗪片的体外释药行为,为该药进行生物等效性研究提供依据。(3)稳定性试验:进行制剂的10天影响因素试验,考察暴露在高温、高湿、强光(45001x)条件下的初步稳定性,同时采用拟上市包装条件,进行了6个月加速试验和9个月的长期试验,考察其稳定性。
结果:
(1)有关物质:①确定色谱条件为:色谱柱Kromasil100-5Phenyl(250mm×4.6mm,5μm);以0.01mol/L的磷酸氢二铵(磷酸调pH为7.0)和甲醇(A)为流动相梯度洗脱(梯度洗脱程序:0~5.0min:A%为80;5.0~35.0min:A%由80变为95;35.01min:A%由95变为80;35.01~45.0min:A%为80);流速为1.0mL/min;检测波长为225nm;柱温为30℃;进样量:20μL。②分析方法的验证:a.专属性试验:将供试品经高温、酸、碱、光照、氧化破坏试验后,在拟定色谱条件下其降解产物均能与主峰实现很好的分离。b.准确度:9份供试品溶液的平均回收率为100.5%,RSD为0.89%。c.盐酸美克洛嗪浓度在2.65μg/ml~52.9μg/ml的范围内线性关系良好,回归方程为Y=3.79×104X+9.19×103,相关系数r=0.9999(n=6);重复性和中间精密度均良好;溶液在24h内稳定;杂质最低检测限为1.3ng;定量限为4.0ng;流动相pH值、柱温、流速等发生微小变化,该检测方法仍能进行有效分离。③全面系统分析,拟定色谱条件优于药典方法和参考文献方法。
(2)溶出度测定:①溶出量在45分钟均大于75%,溶出均一,片间差异小,45分钟时RSD为0.7%。②确定色谱条件:色谱柱Phenomenex Luna SCX100A(250mm×4.6mm,5μm);以0.2mol/L的磷酸二氢钠:甲醇(25:75)为流动相等度洗脱;流速为1.2mL/min;检测波长为230nm;柱温为30℃;进样量:50μL。③分析方法的验证:平均回收率为100.4%,RSD为0.55%;盐酸美克洛嗪浓度在1.42μg/ml~85.4μg/ml的范围内线性关系良好,回归方程为Y=8.26×104X+9.20×103,相关系数r=0.9999(n=7);重复性和中间精密度均良好;溶液在18h内稳定;最低检测限为0.1ng,定量限为0.3ng;流动相pH值、柱温、流速等发生微小变化,该检测方法仍能进行有效分离。④盐酸美克洛嗪片和市售盐酸美克洛嗪片(辉瑞制药公司,商品名:Antivert)溶出曲线一致,同时还在不同pH溶剂中进行了对比研究,溶出曲线相似度高。
(3)稳定性考察盐酸美克洛嗪片对高温、高湿、强光条件下均相对稳定,加速试验和长期稳定试验,重点考察指标均符合规定。
结论:本文通过盐酸美克洛嗪片有关物质,溶出度测定方法的研究,确定了专属性好、准确、重现性好的分析方法,适用于该产品的质量控制;详细研究该产品与参比制剂体外溶出行为,为顺利进行生物等效性研究打下基础;稳定性试验为产品的包装、贮藏、运输条件及其有效期制定提供数据支持。