急性肺损伤（ALI）是脓毒症过程中的并发症,由于其发展迅猛,涉及大量的炎症信号和细胞因子产生,具有极高的死亡率。临床上目前尚无治疗该疾病的有效手段和药物。Toll样受体（TLR）超家族在宿主防御和炎症过程中起到至关重要的作用。Toll样受体4（TLR4）及其辅助蛋白髓样分化蛋白2（MD2）是TLR家族中研究最深入的一员。MD2-TLR4复合物是识别细菌脂多糖（LPS）的唯一受体。TLR4的激活将招募髓样分化因子88（My D88）,激活NF-κB和AP-1最终导致促炎细胞因子的产生。大量临床前证据表明,靶向MD2-TLR4-My D88信号通路是治疗脓毒血症和ALI的有效方法。咖啡酸苯乙酯（CAPE）是蜂胶中的主要活性组分之一。前期研究发现,CAPE可以干扰LPS与TLR4-MD2复合物之间的相互作用从而发挥抗炎作用。本论文第一部分研究内容中,设计合成了48个CAPE类似物,并评估了它们在LPS刺激的小鼠原代腹膜巨噬细胞（MPMs）中的抗炎活性。相比CAPE,活性化合物5s提高了对MD2结合能力,从而更有效地阻止LPS-MD2-TLR4复合物的形成。分子模拟对接结果表明5s与MD2能够形成关键的氢键和疏水相互作用。此外,5s在体内对LPS引起的ALI表现出显著的保护作用。吲哚和吲唑片段在抗炎药物设计中具有广泛的应用。本论文第二部分研究内容设计合成了一系列3-（吲哚-5-基）-吲唑化合物,并对它们在MPMs中的抗炎活性进行了评估。经过构效关系分析筛选出活性化合物13m,其对LPS诱导的MPMs的TNF-α和IL-6表达的IC50值分别达到0.89和0.53μM。经过进一步的研究发现,化合物13m的直接作用靶点为MD2-TLR4复合物,从而在体内外发挥抗炎作用。My D88是TLR4下游通路中最重要的接头分子,是治疗呼吸道炎性疾病的重要靶标。在本论文第三部分内容中,以TJ-M2010-5为先导化合物,通过修饰该先导化合物上的不同位点,合成了47个2-氨基-4-苯基噻唑类衍生物。最优化合物24d能有效提高对My D88同源聚合的抑制作用,并阻止Myddosome复合物的形成和炎症发生。综上所述,通过对天然产物或者合成的小分子先导化合物的结构优化,抗炎靶点和机制讨论,本论文研究发现了多个靶向MD2-TLR4-My D88信号转导的新型抑制剂,为治疗ALI的抗炎药物研究提供了实验基础。