【摘 要】
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研究背景:脓毒症是一种发病率很高的致死性临床疾病,它的病理特点是强烈的初始炎症反应和随后的持续免疫抑制状态,这种免疫反应失调会导致多器官功能衰竭、二次感染等并发症。自然杀伤T细胞（NKT）在针对各种病原体的免疫应答中能迅速大量分泌促炎和抗炎细胞因子并激活其他免疫细胞,促进或抑制脓毒症的免疫反应,在桥接天然免疫和获得性免疫中起重要作用。很多实验显示脓毒症的死亡率与NKT细胞的激活和细胞因子的大量分泌
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研究背景:脓毒症是一种发病率很高的致死性临床疾病,它的病理特点是强烈的初始炎症反应和随后的持续免疫抑制状态,这种免疫反应失调会导致多器官功能衰竭、二次感染等并发症。自然杀伤T细胞（NKT）在针对各种病原体的免疫应答中能迅速大量分泌促炎和抗炎细胞因子并激活其他免疫细胞,促进或抑制脓毒症的免疫反应,在桥接天然免疫和获得性免疫中起重要作用。很多实验显示脓毒症的死亡率与NKT细胞的激活和细胞因子的大量分泌有关,但NKT细胞参与感染性免疫反应的确切机制,和他们的活动是如何调节仍不清楚。T细胞免疫球蛋白和黏蛋白-3（Tim-3）与配体半乳糖凝集素-9（Galectin-9）相互作用根据细胞类型的不同在免疫调节中起着复杂的作用。我们先前报道Tim-3/半乳糖凝集素-9信号系统在肝脏NKT细胞上起着重要的调节作用,Tim-3表达上调导致NKT细胞激活,Tim-3阳性NKT细胞具有更强的增殖能力、产生更多的细胞因子刺激且更容易发生凋亡。最近的研究也表明Tim-3失调在脓毒症中起到重要作用,因此,研究Tim-3如何通过调节NKT细胞功能参与脓毒症免疫紊乱对治疗脓毒症有重要意义。材料方法:本研究动物实验采用小鼠盲肠结扎穿孔（cecal ligation and puncture,CLP）和内毒素注射两种方式构造脓毒症模型,并使用Tim-3/半乳糖凝集素-9的竞争性拮抗剂α-半乳糖对小鼠CLP模型进行处理。观察模型生存率、肝脏NKT细胞Tim-3表达、凋亡检测、细胞因子分泌等,并在体外对NKT细胞和野生型小鼠或IL-12基因敲除小鼠分离的树突状细胞进行培养,通过上清蛋白含量测定、NKT表面Tim-3表达等检测树突状细胞分泌的IL-12对NKT细胞表达Tim-3的调控作用。研究结果:本次研究中我们发现脓毒症小鼠模型肝脏NKT细胞Tim-3表达相较于对照组而言升高,伴随着NKT细胞分泌INF-γ比例和凋亡比例均增多。并且Tim-3阳性亚群NKT细胞比阴性群分泌INF-γ比例增高、凋亡比例增多,这意味着Tim-3的表达增加与NKT细胞活化分泌INF-γ和NKT细胞凋亡正相关。通过内毒素注射小鼠模型和NKT细胞树突状细胞共培养发现在脓毒症中肝脏NKT细胞表达增高是由树突状细胞暴露于细菌内毒素环境分泌的IL-12所诱导,使用IL-12基因敲除小鼠构建脓毒症模型或抗IL-12抗体共培养可阻断这一诱导效应。使用α-半乳糖阻断Tim-3信号通路对脓毒症小鼠进行治疗,能阻断半乳糖凝集素-9诱导树突状细胞分泌IL-12,通过减少树突状细胞分泌的IL-12降低NKT细胞Tim-3表达,减弱炎症细胞因子风暴。并且可以阻断半乳糖凝集素-9诱导的Tim-3阳性NKT细胞凋亡,直接或间接地预防NKT细胞凋亡,显著改善脓毒症小鼠生存率。结论:以上研究结果提示,脓毒症免疫病理状态时Tim-3信号通路在NKT细胞功能调控中起重要作用,而通过α-Lactose干预Tim-3信号通路可能是脓毒症治疗的一种很有潜力的治疗方法。
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