【摘 要】
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菁染料由于其可调节的波长和易修饰的结构特点,被广泛用于生物成像和体外检测等方面。然而,因为菁染料本身结构的局限,仍存在稳定性差、三线态寿命短、单线态氧量子产率低、肿瘤靶向性差等缺点,限制了其在肿瘤治疗上的应用。目前关于化合物结构修饰对光动力治疗的影响缺乏全面评估,同时菁染料结构修饰与其单线态氧产率关系的研究还缺乏文献报道,新型高效的菁染料光敏剂在光动力治疗中的应用依然亟需发展。本文围绕高性能菁染料
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菁染料由于其可调节的波长和易修饰的结构特点,被广泛用于生物成像和体外检测等方面。然而,因为菁染料本身结构的局限,仍存在稳定性差、三线态寿命短、单线态氧量子产率低、肿瘤靶向性差等缺点,限制了其在肿瘤治疗上的应用。目前关于化合物结构修饰对光动力治疗的影响缺乏全面评估,同时菁染料结构修饰与其单线态氧产率关系的研究还缺乏文献报道,新型高效的菁染料光敏剂在光动力治疗中的应用依然亟需发展。本文围绕高性能菁染料光敏剂的设计与开发,研究菁染料分子构效关系,开展了长波长五甲川菁染料光敏剂、构象限制增强光敏剂及二联体菁类光敏剂在光动力治疗领域的应用研究。具体研究内容如下:（1）采用氮杂吲哚代替五甲川菁染料分子结构两端的吲哚,构建了两例新型近红外五甲川菁类光敏剂BY-Br和BY-H,其最大吸收波长相比于吲哚类五甲川菁染料Cy-H（651 nm）分别红移至736 nm和716 nm,均处于近红外波长区域（大于700 nm）,有利于实现深层肿瘤治疗。BY-Br由于分子氮杂吲哚上重原子溴的存在,增加了其系间窜越能力,实现了在730 nm光照射下对MCF-7细胞优异的光动力杀伤效果(IC50为1.08μM)。（2）通过六元环融合策略合成了一例刚性结构的半菁类光敏剂CSZ-J,刚性分子CSZ-J的构象限制抑制了半菁染料的非辐射跃迁,提升其荧光量子产率的同时也提升了其三线态量子产率（ΦT是柔性的对比分子ESZ-J的4.7倍）,活性氧产率得到大幅提升。CSZ-J经光照后不仅可以通过能量转移产生单线态氧,同时可以产生超氧阴离子和羟基自由基,这为无重原子光敏剂的设计开拓了新思路。在体外细胞实验中,CSZ-J相比于ESZ-J和商业化的光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）对肿瘤细胞展现出更高的光动杀伤效率。（3）设计并合成了一系列含有不同长度烷基链的五甲川菁染料同源二联体。通过二联体分子间堆积,减小其单线态与三线态能隙ΔEST,提升了单线态氧量子产率。二联体的荧光量子产率和平均荧光寿命随着亚甲基链的延长而有规律地增加,并趋于单体（Cy-H）。此外,所合成的二联体光敏剂均表现出高摩尔消光系数（单体Cy-H的1.5-2.0倍）和高活性氧产生能力（单体的20-28倍）,在细胞内表现出优异的线粒体靶向能力,其中Cy-He-D具有最长的三线态寿命（37.15μs）并表现出低的细胞暗毒性和高的光动性能(IC50为0.92μM)。在荷瘤小鼠体内,Cy-He-D可以在肿瘤部位很好地富集和保留,在光动力治疗后成功抑制了肿瘤生长。
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