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当前,促氧化介导的癌预防和治疗策略受到研究者广泛的关注。该策略是基于癌细胞与正常细胞生化特征的差异：癌细胞与正常细胞相比,需要更高水平的活性氧(ROS)来维持它们的恶性表型,因此更加容易受损于ROS的进一步提高。本论文围绕这个主题,研究了羟基化查尔酮、白藜芦醇类似物作为Cu(Ⅱ)反应体和姜黄素类似物作为亲电体诱导人肝癌细胞HepG2凋亡的化学和生物机制。主要内容如下：(1)低浓度的3,4,3’,4’-四羟基查尔酮与Cu(Ⅱ)可通过促进ROS的生成诱导肝癌细胞DNA损伤及其死亡。化学机理的研究表明：质子优先损失的电子转移机理“驱动”着整个氧化过程；A环(与羰基相连的苯环)和B环(与双键相连的苯环)上的邻二羟基具有不同的氧化敏感性和贡献,前者提供酸性氢,后者形成邻醌(图1)。(2)具有邻二羟基结构的白藜芦醇类似物与Cu(Ⅱ)经历一个短期的合作就能实现选择性地杀死肝癌细胞。化学和生物学机制的研究表明：该体系经历质子优先损失的电子转移机理在胞外产生ROS,之后ROS“扩散”至胞内,通过下调GSH/GSSG和Bcl-2/Bax蛋白的比值“崩溃”细胞的氧化还原平衡,诱导线粒体膜电位的耗散和细胞色素c的释放,激活Caspase-9和3,最终诱导了肝癌细胞的凋亡(图2)。这种选择性的原因在于：癌细胞与正常细胞相比,本身具有更高水平的ROS,非常容易通过促氧化体系进一步诱导ROS的生成,从而达到它死亡的“阈值”。该工作不仅证实了通过促氧化策略实现选择性杀死癌细胞的可行性,而且为多酚类化合物通过促氧化作用实现癌的化学预防提供了证据。(3)通过研究姜黄素及其亚甲基消除的类似物(2a和3a)抑制肝癌细胞增殖及诱导其凋亡的生物学机制,证实：2a和3a具有比母体分子姜黄素更高的活性与其具有更高的Michael加成受体依赖的促进胞内ROS生成(促氧化)能力相关。这种促进胞内ROS生成的“动力”来自于它们不可逆地修饰硫氧还蛋白还原酶。这种修饰物具有类NADPH氧化酶的活性,能够促进胞内ROS的生成,破坏胞内氧化还原平衡,引起线粒体膜电位的崩溃,最终诱导细胞凋亡(图3)。该工作证实了基于促氧化策略设计姜黄素导向的癌预防试剂的可行性；提供了如何设计姜黄素导向的癌预防试剂的重要信息。包括(1)细胞增殖抑制和凋亡诱导活性与其Michael加成受体依赖的促进胞内ROS生成能力直接相关；(2)促进胞内ROS生成能力与其抑制TrxR的活性及其与TrxR形成的共价修饰物所呈现的类NADPH氧化酶活性相关。