目的:氟康唑(fluconazole)是1980年由美国辉瑞公司(Pfizer)研制的三唑类抗真菌药,其作用机理主要是通过抑制真菌的细胞色素P-450使真菌细胞麦角固醇合成障碍,从而达到抑制和杀灭真菌的效果,具有抗菌谱广等优点。其血浆半衰期约为30小时,脑脊液浓度相当于血浆浓度的80%～90%。Pfizer公司1991年在美国提出氟康唑用于预防真菌感染的申请,在癌症病人中用做真菌感染预防,已在奥地利、爱尔兰、意大利和瑞士得到批准。目前,氟康唑正在成为公认的安全有效的抗真菌药。脂质体是将药物包封于类脂双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。脂质体类似细胞结构,有生物膜的特性和功能。它可以包裹水溶性和脂溶性两种类型的药物,是一种具有多功能的定向药物载体,能够降低药物毒副作用、提高生物利用度、并具有长效缓释作用。皮肤局部应用脂质体时,可使药物最大量地保留在皮肤中,尽量少地进入血液循环,使以脂质体为载体的药物透过角质层,在表皮和真皮内形成药物贮库,成为皮肤靶向并具缓控释作用的给药系统,药物可持久地对局部病变细胞或组织起治疗作用,较少进入体循环,提高治疗指数,减少或避免全身性毒副作用。本研究采用氟康唑为模型药物,制备氟康唑脂质体凝胶以增加氟康唑的皮内滞留量,降低药物的毒性,使所包裹的药物长效化等。方法:在文献和预实验的基础上初步确定氟康唑脂质体的制备方法和处方,通过单因素考察初步确定脂质体制备的影响因素。从几种磷脂当中选择合适的脂质体膜材,并研究不同包封率测定方法对包封率测定结果的影响以及改变葡聚糖凝胶柱的状态对包封率测定结果的影响。采用薄膜分散法、逆向蒸发法、主动载药法、乙醇注入法四种方法制备脂质体,利用葡聚糖凝胶柱对脂质体与未包封游离药物进行分离。测定脂质体中氟康唑的包封率,确定薄膜分散法为氟康唑脂质体的制备方法。以包封率为指标,通过单因素实验考察优化脂质体的制备工艺,并考察水化温度,旋转蒸发仪转速等对脂质体制备的影响。在此基础上,采用四因素三水平正交实验设计对各种辅料用量进行筛选,对包封率测定结果进行极差分析最后确定氟康唑脂质体的最佳处方。分别绘制氟康唑脂质体混悬液和氟康唑溶液的体外释药曲线并比较其体外释药过程,分别用零级、一级、Higuchi和Weibull动力学方程进行拟合,考察相关系数。考察按照优化处方制备的氟康唑脂质体的形态外观,粒径分布及黏度等,考察脂质体的物理和化学稳定性。在文献报道和预实验基础上,建立高效液相色谱方法测定脂质体及脂质体凝胶中氟康唑含量的方法。选用卡波普为基质制备氟康唑脂质体凝胶,以小鼠为动物模型,进行氟康唑脂质体凝胶和非脂质体凝胶的离体透皮扩散实验,并比较其释药过程,分别用零级、一级、Higuchi和Weibull动力学方程进行拟合,考察相关系数。通过影响因素实验,稳定性参数,长期放置沉降比等考察脂质体及脂质体凝胶的稳定性,并考察脂质体对热压灭菌的稳定性。结果:通过单因素考察和正交实验,筛选出了氟康唑脂质体的优化处方为磷脂640mg,胆固醇106mg,PVP20mg,磷酸盐缓冲液pH值为7.0。采用薄膜分散法制备脂质体,葡聚糖凝胶柱层析法测定脂质体的包封率。葡聚糖凝胶柱的径高比,流速,葡聚糖上方磷酸盐缓冲液的体积等都可影响葡聚糖凝胶柱对脂质体与未包封游离药物的分离效果。根据优化处方制备的氟康唑脂质体外观为均匀的乳白色混悬液,包封率为55.03%,平均粒径约为249.8nm,多分散系数为0.281。氟康唑溶液及氟康唑脂质体的体外释药均符合Weibull方程。其方程分别为lnln[1/(1-Q)]=0.703lnt-0.4304和lnln[1/(1-Q)]=0.5043lnt-0.801,相关系数分别为R2=0.9813和R2=0.9847。T50及Td分别为1.10h、1.84h和2.37h、4.89h。以2h时相点为分界线,研究2h前后脂质体及药物溶液的释药,脂质体的释药在前两小时最符合Higuchi方程,以扩散过程为主,这可能是游离的氟康唑及附着于脂质体表面的氟康唑释放。两小时以后的释药最符合Weibull方程。用最常用的卡波普941为基质制得的脂质体凝胶黏度适宜,以鼠皮进行的透皮扩散实验结果表明氟康唑脂质体及非脂质体凝胶中药物的释放对零级动力学、一级动力学和Weibull方程拟合的R2都大于0.99。脂质体凝胶的皮肤内滞留量大于非脂质体凝胶的皮肤内滞留量(P<0.05)。稳定性实验表明,脂质体及脂质体凝胶均对热不稳定。但脂质体的稳定性参数较小,为0.066。长期放置性质较稳定,三个月后才出现少量沉淀。结论:以磷脂、胆固醇为主要膜材,采用薄膜分散法制备氟康唑脂质体,制备工艺简单,质量可控。以卡波普为基质制备脂质体凝胶,制得的凝胶性质稳定,经透皮扩散实验证实其皮肤内药物滞留量远大于非脂质体凝胶。脂质体凝胶作为氟康唑的经皮给药剂型有望开发成为有良好应用前景的新剂型。