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2020 年,新型冠状病毒（severe acute respiaratory syndrome-related coronavirus 2,SARS-CoV-2）席卷全球,给公共健康和医疗体系带来了巨大挑战。一直以来,病毒性疾病对人类的生命健康存在着巨大的威胁,在临床上缺少疫苗和治疗药物。因此,迫切需要新型抗病毒药物的研发。课题组前期合成得到一类口服吸收好,毒性低的新型2-（4-苯基哌嗪）-甲基苄腈HCV进入抑制剂骨架,前期研究证实这类结构骨架衍生物对ZIKV也具有明显的抑制活性,并且筛选得到了一个2-（4-苄基哌嗪-1-基）甲基苄腈苗头化合物1。本课题则是以化合物1为起点,在此基础上继续扩展结构空间,合成得到一系列2-（4-取代哌嗪-1-基）甲基苄腈化合物,并且测定了其在细胞水平,蛋白水平,RNA水平对ZIKV的抑制活性,同时还测定了其对HCV以及两株人冠状病毒（HCoV-OC43和HCoV-229E）的抑制活性,评价其广谱抗病毒潜力。本部分共合成化合物34个,其中目标化合物29个。其中化合物35在细胞水平上显示出了与起始化合物1相当的抑制活性和细胞毒性,在人源细胞HUVEC上,化合物35和36在10μM浓度下显示出了比起始化合物1更强的ZIKV RNA和包膜蛋白表达抑制活性。此外,在HCV感染的Huh7.5细胞模型中,化合物35表现出了低微摩尔级HCV抑制活性和一定的抗病毒选择性。这一类化合物对两株冠状病毒则显示着中等的抑制活性,相比于HCoV-OC43,HCoV-229E病毒株对这一系列化合物更敏感。本部分研究共合成了化合物34个,其中终产物29个,全部为未见文献报道的全新化合物,目标终产物均经过1HNMR.HRMS确证。药物化学研究初步分析了 2-（4-取代哌嗪-I-基）甲基苄腈化合物的抗ZIKV构效关系,并且得到一个在RNA和蛋白水平相比于起始化合物更有优势的ZIKV抑制剂。除此之外,还对其作用机制进行了初步探索,结果显示其作用于病毒进入阶段。此外,本部分研究还丰富了这类化合物抗HCV和冠状病毒的活性评价和初步构效关系。胰腺癌作为最致命的癌症之一,5年生存率仅有8%。临床上除了手术切除，目前首选化疗方案是吉西他滨单药或联合其它化疗药物，但是其中位生存期延长不明显，并且出现骨髓抑制副作用和耐药等缺陷。除此之外，近年来新推出的FOLFIRINOX（5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康和奥沙利铂）联合化疗方案虽能将中位生存期延长至11.1个月，但是此治疗方法毒性大，病人耐受性弱。因而，需要毒性更低的，靶向效应更强的新治疗策略。控制细胞周期和转录的细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinase，CDK）是近年来热门的抗肿瘤药物作用靶点。课题组在前期针对CDK4/6抑制剂瑞博西尼（Ribociclib）进行了结构衍生，并考察了衍生物体外胰腺癌增殖的活性，在前期研究中，发现2位带有磺酰胺片段的瑞博西尼衍生物37对CDK9具有显著的抑制活性；鉴于有研究表明，CDK9在胰腺导管癌（panereatic ductal adenocarcinoma，PDAC）组织中过表达。因此，本论文以37为苗头化合物，设计合成了一系列2位带有磺酰胺的多样化瑞博西尼衍生物，并考察了这些化合物对CDK激酶和胰腺癌细胞增殖的抑制活性；除此之外，本论文考察了吡咯[2,3-d]并嘧啶上7位取代基对抗肿瘤活性的影响。结果显示：在2-位带有磺酰胺片段的化合物中,47和51对CDK4和9均具有明显的抑制活性，并且二者体外抗胰腺癌细胞增殖活性均强于阳性对照药吉西他滨；相反的是，化合物42显示出较高的CDK9选择性抑制活性，但是丧失了抗肿瘤活性。另外,7-位苄基取代的瑞博西尼衍生物则完全丧失了对CDK激酶的抑制活性，但抗胰腺癌细胞增殖活性并没有显示出与CDK抑制活性的相关性。本部分共合成化合物48个，其中目标产物17个。目标化合物均为本实验室合成的全新化合物，目标化合物的化学结构均经~1HNMR，HRMS确证。药物化学研究证实了2位带有磺酰胺片段的瑞博西尼衍生物对CDK9激酶的抑制活性，初步分析了这类化合物抗MIA PaCa-2的构效关系，发现了2个抗腺癌MIA PaCa-2细胞增殖的全新小分子。