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第一部分 脑皮层结构改变调控童年期虐待与抑郁严重度的关系背景:童年期虐待（childhood maltreatment,CM）在抑郁症（major depressive disorder,MDD）的发生发展中发挥着重要的作用,是MDD的主要风险因素之一。相关研究证实,CM和MDD的严重程度均与个体脑皮层结构变化存在一定的联系。但CM、脑皮层结构变化和抑郁严重度三者间的关系仍不清楚。方法:本研究共纳入115例MDD患者和69例健康对照组（healthy control,HC）。所有受试者均进行多维度神经心理量表评估和结构磁共振（structural magnetic resonance imaging,sMRI）的扫描。采用童年期创伤问卷（Childhood Trauma Questionnaire,CTQ）评估受试者的童年期虐待经历。利用FreeSurfer对sMRI数据进行预处理及自动化分割,得到个体双侧半球共68个脑皮层结构的皮层表面积、平均皮层厚度和14个皮层下结构的体积数据。利用偏相关分析,探讨脑皮层结构与抑郁症状、童年期虐待经历以及不同童年期虐待类型的相关性,并进一步采用中介分析来探讨脑结构的变化是否可以调节MDD患者童年期虐待经历和抑郁症状之间的关系。结果:与HC组相比,MDD患者遭受童年期虐待的情况更加严重,包括童年期的身体和情感的忽视、虐待以及性虐待。MDD患者与HC组间存在广泛的大脑结构差异,MDD患者的皮层表面积显著增大,而平均皮层厚度和皮层下结构体积显著降低。此外,MDD患者中,抑郁症状和CM均与脑结构指标存在广泛相关,两者存在共同和各自特异的脑结构基础。中介分析发现,左侧楔前叶和左侧额中回下部的皮层表面积以及右侧梭状回的平均皮层厚度在调节童年期虐待和抑郁症状的关系中起到了关键作用。结论:研究结果证实MDD患者经历不同的童年期虐待类型可以通过不同的脑结构影响抑郁症状严重度,而MDD患者的皮层表面积和平均皮层厚度可以中介调节CM与抑郁症状之间的关系。这些结果进一步提示CM可能与抑郁症的独特表型有关,而经历童年期虐待的MDD患者可能需要特别的关注、护理和治疗。第二部分 童年期虐待对抑郁症患者大尺度脑功能网络的影响背景:研究表明,CM对MDD患者的脑结构和功能均有显著影响。但是,CM与抑郁症状如何通过大尺度脑网络协同影响MDD的神经生物学机制仍不清楚。方法:本研究共纳入141例受试者,其中43例无CM经历的HC受试者（healthy control without childhood maltreatment,HCNCM）,13 例有 CM 经历的 HC 受试者（healthy control with childhood maltreatment,HCCM）,35 例无 CM 经历的MDD 患者（major depressive disorder without childhood maltreatment,MDDNCM）,和 50 例有 CM 经历的 MDD 患者（major depressive disorder with childhood maltreatment,MDDCM）。对受试者进行CTQ量表、17项汉密尔顿抑郁量表（hamilton depression scale,HAMD-17）评估及静息态功能磁共振（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）扫描。基于 Power 模板,将全脑分割成264过脑区并构建成10个大尺度脑网络（resting-state networks,RSNs）。利用单因素方差分析分别探讨四组人群RSNs网络内连接和网络间连接的组间差异。利用双因素方差分析探讨CM经历和MDD症状对RSNs的交互作用。利用典型相关分析（canonical correlation analysis,CCA）的方法,探讨脑网络的异常与行为学之间的关系。最后,采用机器学习支持向量机（support vector machine,SVM）模型,利用交互网络指标对MDD人群进行诊断分类。结果:与MDDNCM组和HCNCM组相比,MDDCM组和HCCM组遭受的童年期虐待更严重,特别是在情感虐待、情感忽视和身体忽视等方面。在网络角色划分方面,随着疾病的进展,认知加工网络（扣带回-岛状盖网络,cingulo-opercular network,CON）的内聚力呈现出明显的下降趋势,而其余网络均呈现先上升后下降的趋势,而10个网络的连通性均呈现先上升后下降的趋势。CCA分析发现,发生改变的大尺度网络指标与HAMD-17评分之间存在显著正相关（典型相关系数r=0.783,p=0.002）,CCA评分和CTQ评分也呈显著正相关关系（典型相关系数r=0.486,p＜0.001）。中介分析证实,CON网络内连接值与CTQ评分和HAMD评分均呈显著相关,并且可以中介调节CTQ因子分和HAMD-17因子分之间的关系。进一步通过主效应分析和叠加分析得到CM与抑郁严重度MDD之间存在12条共同作用的网络连接,包括默认网络-CON、默认网络-听觉网络、感觉运动网络-额顶网络和听觉网络-额顶网络等网络间连接以及默认网络的网络内连接。将这些共同网络连接纳入SVM分类模型,结果显示该模型具有较高的疾病谱分类能力,曲线下面积（area under the curve,AUC）可以达到0.88～0.91。结论:本研究首次将多维度的抑郁症状和脑网络指标等多元变量联系起来,详细探讨了 CM经历和MDD之间的神经网络基础。研究结果证实了 CM特异性的神经影像模式与MDD特异性的神经影像模式的共同作用网络可能是CM经历引发抑郁症发生发展的关键性脑结构和功能基础。加深了我们对CM经历和MDD相关神经影像学机制的理解,并为抑郁症的分类诊断提供了新的思路。第三部分 抑郁症动态功能连接变化及其与童年期虐待相关性研究背景:传统的rs-fMRI研究已被广泛应用于探究神经精神疾病的自发性大脑活动和脑网络的异常,包括抑郁症。然而,功能连接的动态变化最近被认为可以更好的反映神经系统的功能活动,并被认为可以作为疾病的潜在生物标志物。目前,CM 是否影响 MDD 患者的动态功能连接（dynamic functional connectivity,DFC）仍不清楚。方法:本研究共纳入183例受试者,其中HCNCM组49例,HCCM组20例,MDDNCM组48例,MDDCM组66例。所有受试者完成多维度神经心理评估和多模态功能磁共振扫描。基于rs-fMRI数据采用滑动时间窗法构建DFC,并使用聚类分析,对DFC的网络连接状态分类。利用偏相关分析探讨DFC时间属性与抑郁症状和童年期虐待之间的相关性。结果:首先,所有受试者的DFC存在两种不同的状态:一种是连接强度更高但出现频率较低的状态Ⅰ,该状态全脑网络间连接普遍较强,又称为整合状态;另一种是连接强度较弱但出现频率更高的状态Ⅱ,是由网络内连接占主导,又称为分离状态。在MDD患者中分离状态Ⅱ出现的频率比正常对照组高9%,而在MDDNCM组,分离状态Ⅱ出现的频率最高,同时整合状态Ⅰ出现的频率也相应最低。进一步的时间属性指标分析证实,MDDNCM组的DFC在整合状态Ⅰ的平均停留时间最短,在分离状态Ⅱ的平均停留时间最长。四组受试者的状态转换次数均随着MDD和CM经历的变化存在明显的下降趋势,MDDCM组状态转换次数达到最低。相关分析发现,DFC的状态转换次数与童年期躯体虐待评分呈显著负相关;状态Ⅰ的平均停留时间与童年期情感虐待呈显著正相关,窗口分数与童年期性虐待显著相关。此外,MDD患者的CM经历在动态功能连接的状态Ⅰ和状态Ⅱ下可以影响不同的脑网络间和网络内连通性。结论:本研究首次评估了 MDD是否伴CM患者的动态功能连接特性,证实了DFC的时间属性在MDD患者和健康对照组中发生了变化,并且CM经历可以影响这种变化。研究结果提示,童年期情感虐待越严重,在状态Ⅰ的平均停留时间越长,整合状态和分离状态之间的转换次数越少,状态Ⅰ出现的比例越高,状态Ⅱ出现的比例越低。因此,我们认为DFC的方法特别是DFC的时间属性指标,可能是监测CM影响MDD发生的客观指标。对动态功能连接变化的进一步研究有助于更好地理解CM如何影响MDD的网络功能障碍。第四部分 基于杏仁核功能网络探讨童年期虐待调控miR-9影响抑郁症发生发展的机制背景:现有研究表明,MicroRNA-9（miR-9）与抑郁症状存在显著相关性,可能通过调节相关发病诱因参与MDD的病理生理过程。然而,miR-9如何介导MDD患者情绪调节相关神经环路变化的效应机制还未明确。方法:本研究共纳入40例MDD患者和34例相匹配的健康对照组。所有受试者进行多维度神经心理量表评估及静息态功能磁共振的扫描,通过检测获得受试者外周血miR-9水平。选取双侧杏仁核为种子点,构建情绪网络。采用多元线性回归分析,探讨与miR-9、抑郁症状、环境因素等相关的情绪网络相关脑区,及三者间的交互效应脑区。其中环境因素通过CTQ评估获得。此外,我们还采用中介分析来探讨内在的杏仁核功能连接（amygdalafunctional connectivity,AFC）网络,是否介导了 MDD患者中CTQ、miR-9与抑郁严重程度之间的关系。最后,采用机器学习SVM分类模型对MDD患者与HC组进行分类。结果:与HC组相比,MDD患者外周血miR-9水平显著升高,且与HAMD-17评分及CTQ评分呈显著负相关。有趣的是,CTQ、miR-9和HAMD-17对MDD患者双侧AFC网络的交互作用主要位于前额叶-边缘系统,miR-9相关脑区也与更严重的抑郁症状和儿童期虐待有关。此外,中介分析结果表明,MDD患者中前额叶-边缘系统的AFC强度,对CTQ、miR-9与抑郁严重程度三者间的关系,起到了显著调控作用。最重要的是,SVM模型结果显示,miR-9作为客观诊断标记物,具有较好的区分轻、中度MDD患者与HC组的能力（AUC=0.87）。结论:上述研究初步证实miR-9在负性环境因素诱导抑郁发病的机制中发挥了重要作用。MDD患者miR-9失调,与前额叶-边缘系统（情绪调节和记忆的关键网络）的功能异常有关,且该功能异常可以介导负性环境因素、miR-9与抑郁症状之间的关系。值得注意的是,miR-9可能是区分轻、中度MDD患者与HC的潜在客观生物标志物。本研究为揭示MDD发生发展的机制提供了新的依据,为抑郁症的早期诊断提供潜在的生物-影像学标记。