【摘 要】
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糖尿病已发展为继心血管病、肿瘤后,严重威胁人类健康的第三大疾病,在在糖尿病患者中,绝大多数患者是由于胰岛素抵抗导致的Ⅱ型糖尿病,而PTP1B的过量表达是Ⅱ型糖尿病患者的
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糖尿病已发展为继心血管病、肿瘤后,严重威胁人类健康的第三大疾病,在在糖尿病患者中,绝大多数患者是由于胰岛素抵抗导致的Ⅱ型糖尿病,而PTP1B的过量表达是Ⅱ型糖尿病患者的主要病理特点。本文以具有广泛药理活性的查尔酮为先导化合物,从抑制PTP1B的角度,设计了48个化合物,利用Discovery Studio软件,以编号为2VEW的PTP1B蛋白为受体蛋白,与化合物进行分子对接,筛选出17个具有抑制活性的目标化合物。然后以苯乙酮为原料,对17个化合物进行合成路线的设计以及化学合成,通过核磁氢谱、碳谱,髙分辨质谱对目标化合物进行了结构表征和确证,成功合成11个目标化合物。为确认目标化合物的活性,根据PTP1B底物pNPP水解产物在特定波长下有较强吸收,通过测定水解产物的吸光度,得到化合物对PTP1B的抑制率及IC50。实验结果表明,在16.7μg/ml浓度下,11个目标化合物中有10个化合物对PTP1B有明显的抑制作用,构效关系研究发现,羟基数量对化合物活性有显著影响。具有三羟基结构的查尔酮d11抑制活性最强。
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