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尿激酶型纤溶酶原激活物受体(urokinase plasminogen activator receptor，uPAR)在很多肿瘤细胞和组织中呈高水平表达，其高表达与肿瘤的增殖、迁移和侵袭能力的增强呈正相关。细胞中成熟的uPAR是一个高度糖基化的膜蛋白，无跨膜结构，通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定在细胞膜上。uPAR几乎在所有人类肿瘤中表达，与肿瘤的发生发展和不良预后密切相关。很多研究表明，下调uPAR的表达水平可以抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。uPAR包含三个同源结构域，分别为DⅠ，DⅡ和DⅢ，三个结构域间通过二硫键相互连接。uPAR-DⅠ是uPAR与uPA相互结合的位点，而DⅡ和DⅢ则是uPAR与其他相关作用蛋白的结合位点，如整合素、vitronectin(vn)等。而磷脂酶和胞外蛋白酶能够在DⅠ和DⅡ连接区的第87位氨基酸残基将uPAR切开，释放出可溶性的uPAR片段。另外，uPA和MMPs可切割uPAR的DⅠ-DⅡ的铰链区，释放出可溶性的DⅠ片段和DⅡ-DⅢ片段，但关于切割后的可溶性uPAR有着怎样的作用与如何发挥其作用仍不清楚。 为了研究uPAR-DⅠ对于uPAR介导的细胞增殖、迁移和粘附的影响，我们首先构建了uPAR过表达质粒PRK5-uPAR和uPAR-DⅠ过表达质粒PRK5-uPAR-DⅠ。在uPAR高表达的乳腺癌细胞HCT116-Mock中瞬时转染PRK5-uPAR-DⅠ，在uPAR低表达的乳腺癌细胞HCT116-AS中瞬时转染PRK5-uPAR、共转PRK5-uPAR和PRK5-uPAR-DⅠ，探讨uPAR-DⅠ对于肿瘤细胞增殖、迁移和粘附能力的影响。首先，我们发现在uPAR高表达的HCT116-Mock细胞中过表达uPAR-DⅠ，会降低uPAR的蛋白水平;在uPAR低表达的HCT116-AS细胞中共转染PRK5-uPAR和PRK5-uPAR-DⅠ质粒，相比于单独转染PRK5-uPAR，也会降低uPAR的蛋白水平。我们进一步发现，在HCT116-Mock细胞中过表达uPAR-DⅠ，细胞增殖、迁移和粘附能力下调;在HCT116-AS细胞中共转染PRK5-uPAR和PRK5-uPAR-DⅠ质粒，相比于单独转染PRK5-uPAR，细胞增殖、迁移和粘附能力下调。Transwell实验和wound healing实验也表明，uPAR-DⅠ可下调uPAR介导的细胞迁移能力。Western Blot实验进行分子机制分析发现，uPAR-DⅠ可下调肿瘤细胞中ERK、FAK的磷酸化水平和p-AKT的表达，表明uPAR-DⅠ以某种方式影响了uPAR参与的MAPK信号途径。 综上所述，uPAR-DⅠ可下调uPAR介导的肿瘤细胞增殖、迁移和粘附速度。uPAR-DⅠ参与uPAR及uPAR所介导的生物学功能的调控为uPAR在肿瘤细胞中的作用机制提供了一种新解释。