阿尔茨海默病是一种在老年痴呆中最为常见和高发的神经退行性疾病,给社会和家庭带来了沉重的负担,阿尔茨海默病的早期诊断对疾病发展的控制和治疗有着重要的意义。阿尔茨海默病的主要病理特征为p淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结,因此建立在靶向于β淀粉蛋白沉积和神经原纤维缠结的探针的分子影像学技术是早期诊断该病的重大突破口。本文按照成像手段的不同从放射性成像和磁共振成像两个方面对于靶向于淀粉样蛋白沉积的探针进行了研究。首先,基于本课题组原有的实验基础,我们对于一类在已发表的文章中具有较高潜能的茚酮类衍生物进行了官能团的优化,合成了基于茚酮骨架的一系列新的有机小分子化合物,并且对它们进行了生物学的评价,包括阿尔茨海默病人脑石蜡切片的染色、Ki的测定、放射性标记、脂水分配系数的测定、体外稳定性实验、正常小鼠体内分布实验、体外放射自显影和转基因小鼠离体实验等等。这类化合物对于β淀粉样蛋白沉积表现出了高亲和力,低非特异性结合,高入脑率和快速效率等优点,并且从几个方面都优于之前合成的茚酮类衍生物。特别是放射性标记的化合物[125I]2d具有成为新型的靶向于p淀粉样蛋白沉淀的分子探针的潜力。其次,我们还对一类新型的萘并呋喃类化合物进行了生物学评价,并且依据我们在筛选靶向于淀粉样蛋白沉积的小分子探针方面所取得的经验,对已有的萘并呋哺类化合物进行了官能团优化,通过Ki的测定发现亲和力得到了明显提升。此外,在基于放射性分子影像学方面,我们还评价了一类新型的高异黄酮类分子,这类分子同样具有相当高的对于淀粉样蛋白沉积的亲和力和脑摄取效率最后,本课题组还在应用于核磁共振成像的分子探针方面进行了一些探索性的研究。其一,我们选择一类新型的纳米颗粒-树枝状分子作为载体,将具有靶向于淀粉样蛋白沉积的有机小分子和能够提供螯合金属离子的螯合剂DTPA修饰于树枝状分子的表面,并对其进行了表征。其二,本课题组在之前的研究中发现一种能够通过低密度脂蛋白受体相关蛋白受体配体相互作用而通过血脑屏障的多肽Angiopep具有结合老年斑的能力,在本文中,我们将金属螯合剂DTPA连接在Angiopep的氨基端,并且将顺磁性离子Gd螯合在DTPA之中,形成了Gd-DTPA-Angiopep的复合物,并对其进行了高分辨质谱分析。综上所述,本文筛选了一系列能够特异性与β淀粉样蛋白沉积结合的有机小分子探针,这些分子探针可能会在阿尔茨海默病的早期诊断中发挥作用。此外,我们还对于核磁共振成像的分子探针进行了探索性的研究,打破了一贯的思路,为早期诊断阿尔茨海默病提供了新的研究方向。