非诺贝特(fenofibrate)为降血脂药,适用于高胆固醇血症、高甘油三酯血症及混合型高脂血症,也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压或其他心血管病,主要副作用有口渴、口腻、嗳气,亦有出现血清谷丙转氨酶及血尿素氮暂时性轻度升高,停药后可恢复正常。非诺贝特分子量为360.83,不溶于水,熔点79~81℃,结构式见图1,其化学名为2-甲基-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸异丙酯(2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid isopropyl ester)[1]。非诺贝特由雅培公司(ABBOTT)开发,首次面世剂型为胶囊剂(商品名Lipidil?)。非诺贝特制剂现有片剂、分散片、咀嚼片、胶囊、缓释小丸、缓释胶囊等。Fig.1 The chemical structure of fenofibrate难溶性药物受其溶解度和溶出速度等因素影响,口服生物利用度较低。目前常用的解决方法是将药物粉碎或制备成微米、纳米级微粒以此减小药物的粒径,增加药物的表面积。微粉化制剂由于范德华力和药物本身的亲脂性,药物微粒很容易聚集成大颗粒不利于药物长期存置。非诺贝特口服吸收受食物影响很大,非诺贝特微粉化后生物利用度有所提高,但是在空腹条件下口服吸收生物利用度仍低[2]。本实验采用卵磷脂在高于非诺贝特熔点温度高压均质制备非诺贝特微球,以此解决微粉化药物易聚集和空腹非诺贝特吸收低的缺陷,目标是制备出非诺贝特空腹吸收能够达到同剂量服药并进食高脂食物时吸收80%以上的非诺贝特微球制剂。本文参考美国药典(USP 30)[3],建立了非诺贝特及其体内代谢产物非诺贝特酸的HPLC测定方法。非诺贝特测定方法线性关系好(r=0.9998);日内精密度RSD<2%,日间精密度RSD<2%。代谢产物测定方法线性关系好(r=1)平均方法回收率为100.32±0.48%。日内精密度RSD<4.52%,日间精密度RSD<4.75%。本文通过单因素考察优选最佳制备工艺。确定非诺贝特微球最佳处方为:非诺贝特10g,卵磷脂3g,叔丁醇2ml,甘露醇10g,水90ml;初乳制备条件为:90℃条件下15000rpm剪切10min;高压均质条件为:80℃均质温度1000bar均质6次;通过干冰快速冷冻后冷冻干燥。结果显示非诺贝特微球冻干粉末外观光滑、饱满,粒径750nm。采用冷冻干燥技术干燥非诺贝特微球,考察了甘露醇、葡萄糖等六种冻干保护剂的效果。通过外观和粒径考察,甘露醇的保护效果最佳,考察不同浓度的甘露醇溶液的保护效果,结果为浓度10%最佳。单因素考察了非诺贝特微球冻干粉的测定用复溶溶液,确定0.1M HCl超声30min能够达到测定需要。粒径分布在400~1100nm之间。非诺贝特微球胶囊最佳处方为:非诺贝特冻干粉250g,PVPP 20g,SDS3g,滑石粉7g,粘合剂为10%PVP;制备工艺为:30目筛网制软材;60℃,2h烘干;20目整粒;灌装胶囊。体外溶出条件为:恒温37℃,转篮法120rpm,溶出介质为1000ml 0.1M SDS水溶液。以外观和溶出度为指标,通过高温(40℃;60℃)、高湿(RH75%;RH92.5%)、强光(4500±500Lx)实验评价非诺贝特微球胶囊剂的稳定性,结果表明非诺贝特微球胶囊剂对温度、湿度、光都敏感。非诺贝特微球口服给药,以市售非诺贝特微粉化胶囊为对照,考察了进食与空腹条件下大鼠非诺贝特吸收情况。结果表明:进食条件下,非诺贝特微球和非诺贝特微粉化胶囊相对生物利用度F1为134.22%±28.46%;空腹条件下,非诺贝特微球和非诺贝特微粉化胶囊相对生物利用度F2为286.02%±81.65%。在进食和空腹条件下两制剂都不等效。对非诺贝特微粉化胶囊在进食和空腹条件下的AUC(0-t)作t检验,结果表明两条件下非诺贝特吸收有显著性差异(P<0.05);对非诺贝特微球在进食和空腹条件下的AUC(0-t)作t检验,结果表明两条件下非诺贝特吸收没有显著性差异(P>0.05)。