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目的:随着人口老龄化问题日益严重,阿尔兹海默病(AD)和2型糖尿病(T2DM)发病率急剧增加,为现代社会与家庭带来极大困扰。AD与T2DM的防治目前已成为现代社会关注的焦点。AD的发病率随年龄增加而明显增高,研究发现T2DM是AD的独立重要危险因素之一。过度磷酸化tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结是AD病人脑内特征性的病理改变之一。现代医学研究发现,葛根素对T2DM大鼠的胰岛β细胞具有保护作用,对大鼠海马神经元损伤也具有明显的保护作用,可以改善AD小鼠的认知功能障碍等作用。本研究旨在观察葛根素对AD及T2DM模型动物脑内tau蛋白磷酸化水平的影响,探讨其可能的作用机制,为临床应用葛根素防治AD及T2DM性认知功能障碍提供理论基础及实验依据。方法:1.通过连续腹腔注射D-半乳糖(160mg/kg/d)的方法复制AD模型大鼠,将SD雄性大鼠随机分为3组:正常对照组(简称对照组)、AD模型组(简称模型组)、葛根素(80mg/kg/d)治疗组(简称Pue组),采用免疫印迹法检测大鼠嗅球组织内tau-1、PS396、和tau-5的表达水平及GSK-3β的磷酸化水平。为进一步明确不同剂量的葛根素对AD模型大鼠的影响是否存在差异,随后将SD大鼠分为AD模型组、葛根素低剂量(40mg/kg/d)治疗组,葛根素中剂量(80mg/kg/d)治疗组及葛根素高剂量(160mg/kg/d)治疗组,治疗4周后取材,采用免疫印迹法检测大鼠嗅球组织内tau-1、PS396的表达水平。2.选用SD雄性大鼠,随机分为造模组和正常对照组(简称正常组),造模组连续高脂高糖饲料喂养4周后通过一次性腹腔注射30mg/kg的链脲佐菌素(STZ)溶液制作T2DM大鼠模型。造模成功后将T2DM大鼠随机分为T2DM模型组(简称模型组),葛根素(80mg/kg/d)治疗组(简称Pue组),罗格列酮治疗组(简称RSG组)。治疗期间监测各组大鼠的体重、血糖、摄食量、饮水量。治疗4周后取材,采用HE染色法观察大鼠胰岛的组织结构,采用免疫印迹法对大鼠海马组织内tau-1、PS396、tau-5、OGA和OGT的表达水平进行检测,采用免疫组化检测大鼠海马内tau-1及PS396在CA1区、CA3区及齿状回(DG)区的表达。结果:1.葛根素可明显缓解AD模型大鼠嗅球内tau蛋白磷酸化水平的增高。2.不同剂量葛根素均可有效降低AD模型大鼠嗅球内tau蛋白磷酸化水平的增高(P<0.01),但其作用并未呈现量效反应。3.与正常对照组相比,AD模型大鼠嗅球内GSK-3β活性水平明显增高(P<0.01),葛根素可有效缓解AD模型大鼠嗅球内GSK-3β活性水平增高(P<0.05)。4.葛根素对T2DM模型大鼠体重的影响,与正常组比较,模型组的大鼠体重表现为负增长(P<0.01);葛根素治疗可有效增加T2DM大鼠的体重(P<0.01)。5.葛根素可有效降低T2DM模型大鼠的空腹血糖(P<0.05)。6.葛根素可有效改善T2DM模型大鼠摄食量、饮水量的增加(P<0.01)。7.与正常组相比,模型组大鼠的胰岛组织结构破坏明显,其形态不规则、胰岛面积及数量明显减少,胰岛内细胞胞浆减少,部分细胞内呈现空泡变性的现象;Pue给药治疗可明显改善模型大鼠胰岛组织结构的破坏。8.与正常组相比,模型组大鼠海马内Tau-5表达升高(P<0.01);Tau-1表达降低(P<0.05);葛根素治疗未能有效改善T2DM模型大鼠海马内总tau蛋白及tau蛋白磷酸化水平的增加。9.与正常组相比,模型组大鼠海马内OGT水平降低(P<0.05),OGA变化无明显差异;葛根素治疗未能有效改善T2DM模型大鼠海马内糖基化水平的降低。结论:1.葛根素可有效减缓AD模型大鼠嗅球内tau蛋白磷酸化水平的增加,其作用机制可能与其降低GSK-3β活性水平有关。2.葛根素可以降低T2DM模型大鼠空腹血糖,增加大鼠体重,降低大鼠摄食量、饮水量。3.葛根素治疗对T2DM模型大鼠海马内tau蛋白的磷酸化水平及糖基化水平无明显影响。