【摘 要】
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研究目的:B 细胞急性淋巴细胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）是血液系统恶性肿瘤,其具有发病率高、5年生存率低、复发率高的临床特点,因此,寻找新的治疗靶点、提升B-ALL疗效是目前研究热点和难点。多项研究证实,MEF2D在多种肿瘤中过表达,并与肿瘤进展和患者预后相关。但MEF2D与B-ALL的相关性及作用机制仍未明确。本研究探讨MEF2D
【基金项目】
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生物岛实验室前沿探索项目（2018GZR110105014）； 广东省自然科学基金-重点项目（2018B030311042）；
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研究目的:B 细胞急性淋巴细胞白血病（B cell acute lymphoblastic leukemia,B-ALL）是血液系统恶性肿瘤,其具有发病率高、5年生存率低、复发率高的临床特点,因此,寻找新的治疗靶点、提升B-ALL疗效是目前研究热点和难点。多项研究证实,MEF2D在多种肿瘤中过表达,并与肿瘤进展和患者预后相关。但MEF2D与B-ALL的相关性及作用机制仍未明确。本研究探讨MEF2D对B-ALL细胞的生物学活性的影响及相关调控机制,从而评估MEF2D是否可作为B-ALL候选靶向干预分子。研究方法:1.GEO数据库及临床标本验证MEF2D在B-ALL患者中的表达水平及临床意义,CCLE分析MEF2D在B-ALL细胞株中的表达水平;2.细胞学实验及动物实验检测MEF2D对B-ALL细胞生物学功能的调节作用;3.利用RNA-Seq检测MEF2D调控B-ALL细胞的机制,并通过qRT-PCR、Western Blot、免疫组化实验进行进一步验证。研究结果:1.GEO数据统计分析结果显示B-ALL患者中MEF2D表达量高于健康供者（p＜0.05）,且B-ALL患者复发时MEF2D表达量高于初诊时表达量（p＜0.05）、糖皮质激素抵抗患者MEF2D表达量高于糖皮质激素敏感患者（p＜0.05）;临床样本检测结果显示B-ALL患者MEF2D表达量高于非肿瘤患者。CCLE数据库显示MEF2D在B-ALL细胞系中表达水平位于前列。2.成功构建MEF2D沉默细胞株,细胞学实验结果显示MEF2D沉默细胞株细胞增殖能力降低、细胞凋亡比例增加、细胞周期阻滞、克隆形成能力减弱、对一线化疗药物地塞米松、长春新碱药物及新型药物BCL-2抑制剂Venetoclax药物敏感性增强;动物实验结果显示MEF2D沉默组裸鼠成瘤时间晚、肿瘤生长速度减弱、肿瘤体积小。3.对MEF2D沉默组细胞株与阴性对照细胞株中进行RNA测序并进行数据分析。RNA测序结果显示521个基因上调,321个基因下调。对差异性表达基因进行KEGG通路分析,结果显示显著富集通路涉及多条代谢途径和肿瘤相关途径,其中包含差异基因数量最多的通路为Pathways in cancer和PI3K-Akt signaling pathway。筛选出的 hub 基因包含 PIK3CB、VEGFA、FGR1 等涉及到PI3K-Akt信号通路的基因。因此,MEF2D可能通过调控PI3K-Akt信号通路来调节B-ALL细胞生物学功能。qRT-PCR实验、Western Blot实验、免疫组化实验结果进一步证实PI3K、p-Akt表达下调。结论:本研究证实MEF2D在B-ALL患者中过表达,并且表达水平与临床预后不良密切相关。细胞学实验及动物实验研究发现MEF2D可通过调控B-ALL细胞增殖、凋亡、周期、药物敏感性等生物学行为发挥促癌作用。测序分析结果及qRT-PCR实验、Western Blot实验、免疫组化实验结果显示MEF2D可能通过PI3K-Akt信号通路调控B-ALL细胞功能。上述研究结果表明,MEF2D在B-ALL中的异常表达与疾病的发生发展、不良预后密切相关,有有可能成为B-ALL干预的候选靶点。
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