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恶性肿瘤目前已经成为威胁人类健康与生命的最严重的疾病之一,其发病率与死亡率仍处于上升趋势,合理且有效的药物应用是治疗恶性肿瘤的有效手段,这就使得抗肿瘤药物研发成为了工业界和学术界药物研发的热点。研究发现表观遗传学中的表观遗传修饰及调控细胞死亡的细胞自噬在肿瘤发生发展过程中发挥着至关重要的作用。表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下,研究可遗传基因表达或细胞表型变化,这种变化能够随着个体发育和细胞增殖稳定遗传下去。表观遗传修饰相关的基因的异常表达往往伴随着疾病的发生:如癌症、糖尿病以及阿尔茨海默症等。细胞自噬是控制细胞命运走向的关键机制,在肿瘤发展过程中表现出两面性:在肿瘤发生的早期,自噬能够清除胞内的不利因素以抑制肿瘤的发展;但是肿瘤一旦形成自噬就成为肿瘤细胞抵制不利环境的有力武器。除癌症外,自噬功能的紊乱与人类心力衰竭、神经退行性疾病以及炎症等其他疾病也密切相关。蛋白精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）是表观遗传修饰相关的酶,它能够催化组蛋白或者非组蛋白的甲基化修饰过程,其在多种人类恶性肿瘤中的均过表达,是潜在的抗肿瘤靶标,目前已经有两种PRMT5的抑制剂处于临床I期研究阶段。本文第一章中我们采用计算机辅助药物设计与化学合成相结合的方式发现了两类新型的PRMT5抑制剂,并对其作用机制进行了研究。在本章第一小节中我们以阳性化合物EPZ015666生成的药效团模型进行虚拟筛选,得到了4个5-甲基苯并恶唑类的新型小分子,以4和10的活性较好(IC50分别为8.1μM和6.5μM)。以4的结构为基础,利用相似性子结构搜索的方法从SPECS数据库中挑选并购买了20个衍生物,PRMT5活性抑制测试发现均未由于4。细胞水平上,化合物4能够剂量依赖的抑制淋巴瘤细胞Jeko-1和白血病细胞MV4-11的增殖,而且该化合物能够显著的下调PRMT5底物H4R3me2s的水平。本章第二小节我们以PDB数据库中PRMT5的晶体结构（5EML和4GQB）为基础重新构建筛选模型并得到了一个5-苄基-2-苯基硫氮酮类的新型小分子P16,随后又通过子结构相似性搜索以及化学合成方法得到了包括P16在内的44个化合物;放射性同位素结果显示化合物5和19表现出明显的PRMT5酶水平抑制活性,IC50分别为0.77和6.60μM。细胞水平上,化合物5和19能够以浓度依赖性的方式抑制白血病细胞MV4-11的增殖,周期与凋亡检测发现化合物能够诱导白血病细胞发生凋亡并将其周期阻滞在G1期;检测化合物对PRMT5底物SmD3的甲基化水平影响发现,两个化合物均能以浓度依赖性的方式下调SmD3me2s的表达水平。综上说明,化合物的肿瘤细胞增殖抑制活性是抑制PRMT5底物蛋白表达水平的直接结果,这两类化合物有望成为研究PRMT5功能的新型小分子探针。细胞自噬是真核细胞所特有的一种自我保护机制,具有高度保守性。在应激因素的作用下,不利的环境可能会诱发基底自噬以保护细胞免受恶劣环境的影响。在肿瘤环境下调控自噬的开关对于治疗癌症等疾病至关重要。天然产物来源的抗癌药物是一类极为重要的临床用药,其中生物碱类的天然产物占比不可小觑。本论文第二部分,我们以aspidosperma生物碱的抗肺癌机制为研究背景来探究自噬在肿瘤发生发展过程中所起到的作用。首先从夹竹桃科植物中分离出了11种生物碱,体外活性筛选发现11-甲氧基水甘草碱（11-MT）能够显著地抑制肺癌细胞A549以及H157的增殖活性。进一步探究发现11-MT能够同时诱导肿瘤细胞的自噬与程序性坏死的发生,并且自噬对细胞起保护作用;通过将自噬抑制剂与11-MT联用可以进一步促进肺癌细胞的死亡。综上,本论文针对表观遗传修饰相关的关键酶PRMT5进行了小分子抑制剂的发现与作用机制研究,同时对天然来源的生物碱11-MT对两种人类肺癌细胞的作用机制进行了研究。