【摘 要】
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局部给药可避免化疗药物全身给药生物利用度低、对正常组织毒副作用大等问题,已成为肿瘤治疗领域的重点研究方向。可注射纳米水凝胶具备易于功能化处理、可微创递送和易于覆盖病变部位的优势,是局部药物递送体系的优良载体。以可注射纳米水凝胶为载体构建的药物递送体系（DDSs）不仅能够更好实现药物空间靶向、按需释放和肿瘤联合治疗,同时可通过靶向修饰提高药物治疗疗效,降低药物毒副作用,在乳腺癌等肿瘤治疗中具有较好应
【基金项目】
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国家重点研发计划战略专项（2016YFE0204400）；
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局部给药可避免化疗药物全身给药生物利用度低、对正常组织毒副作用大等问题,已成为肿瘤治疗领域的重点研究方向。可注射纳米水凝胶具备易于功能化处理、可微创递送和易于覆盖病变部位的优势,是局部药物递送体系的优良载体。以可注射纳米水凝胶为载体构建的药物递送体系（DDSs）不仅能够更好实现药物空间靶向、按需释放和肿瘤联合治疗,同时可通过靶向修饰提高药物治疗疗效,降低药物毒副作用,在乳腺癌等肿瘤治疗中具有较好应用潜力。基于肿瘤治疗的具体要求,本论文以可注射丝素蛋白纳米纤维为平台设计局部DDSs,通过亲疏水化疗药物共加载,纳米载体结构优化改善细胞摄取效率和肿瘤渗透性,以及表面接枝靶向分子实现主动靶向等策略,逐步优化肿瘤治疗效果,研究阐明纳米纤维结构同药物递送和吸收的相互关系,为局部DDSs的优化设计提供指导。首先,针对肿瘤单一药物化疗疗效不佳的问题,以具有特殊亲疏水性能的丝素蛋白纳米纤维为载体,开发在纳米纤维上共加载亲水化疗药物DOX和疏水化疗药物PTX的制备方法,并利用水凝胶的触变性实现药物的局部给药,改善局部联合化疗效果。细胞和动物实验结果表明,亲疏水药物共加载在同一丝素蛋白纳米载体的可注射凝胶局部DDSs,具有更好的药物协同作用,可实现对三阴性乳腺癌的长期抑制,有效降低药物毒副作用,可注射丝素蛋白纳米纤维水凝胶是局部DDSs的优良载体。与不同药物加载在不同载体的体系相比,药物在同一载体上的共加载具有更好协同效果,为不同联合给药体系的优化设计提供数据支持。随后,利用超声作用降低丝素蛋白纳米纤维的尺寸,获得尺寸更小,形状更为尖锐的丝素蛋白载体。丝素蛋白纳米纤维的长度从1700nm逐渐减少到40nm,通过载体尺寸调控优化细胞摄取和肿瘤渗透性能,提高其药物递送效率及治疗效果,阐明载体尺寸变化同药物吸收的内在关系。研究结果表明小尺寸的丝素蛋白纳米棒具有更高的细胞摄取效率以及更强的肿瘤渗透性,40nm的纳米棒表现最佳。通过丝素蛋白纳米载体的尺寸调节可改善药物递送效率,更好发挥药物效能,为丝素蛋白纳米载体性能优化提供新的策略。同时,小尺寸丝素蛋白纳米载体与丝素蛋白纳米纤维水凝胶混合可构建具有优异药物递送能力的可注射纳米复合水凝胶,实现局部DDSs性能的提升。最后,在优化丝素蛋白纳米载体尺寸提高细胞摄取和组织渗透能力的基础上,接枝肿瘤血管靶向多肽并负载血管阻断剂CA4获得抗肿瘤血管的肿瘤血管靶向丝素蛋白纳米棒;与亲疏水化疗药物PTX和DOX共加载的可注射丝素蛋白纳米纤维凝胶体系复合,构建可注射的靶向丝素蛋白纳米棒-纳米纤维复合水凝胶载药体系。该体系通过靶向阻断肿瘤血管和亲疏水药物联合化疗,诱导肿瘤血管塌陷和肿瘤细胞凋亡,有效抑制肿瘤复发和远端转移,降低全身毒副作用,进一步提高了丝素蛋白纳米载药体系的治疗效果,拓展丝素蛋白在局部DDSs的应用。综上所述,本论文以提升肿瘤局部治疗疗效为目标,利用具有特殊亲疏水性的丝素蛋白纳米纤维为载体,通过药物加载方式、尺寸调控和靶向改性等不同策略,提升肿瘤治疗效果,为未来不同肿瘤的治疗提供可能的解决方案;以此为基础,研究阐明不同药物协同抑制肿瘤生长的规律以及载体纳米尺寸变化提升给药效率的相关机制,为未来新型DDSs的设计提供参考。
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