【摘 要】
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目的:观察富马酸氯马斯汀对Balb/c小鼠肠缺血/再灌注损伤的影响及与TLR4/NLRP3细胞焦亡通路的关系。方法:将清洁级雄性Balb/c小鼠32只,体质量18～25 g,随机数字表分成4组:假手术组（Sham组,n=8）,缺血/再灌注组（I/R组,n=8）,富马酸氯马斯汀治疗组（I/R+C组,n=8）,TAK-242治疗组（I/R+T组,n=8）。术前1h,分别给予Sham组、I/R组腹腔注射
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目的:观察富马酸氯马斯汀对Balb/c小鼠肠缺血/再灌注损伤的影响及与TLR4/NLRP3细胞焦亡通路的关系。方法:将清洁级雄性Balb/c小鼠32只,体质量18～25 g,随机数字表分成4组:假手术组（Sham组,n=8）,缺血/再灌注组（I/R组,n=8）,富马酸氯马斯汀治疗组（I/R+C组,n=8）,TAK-242治疗组（I/R+T组,n=8）。术前1h,分别给予Sham组、I/R组腹腔注射2%二甲基亚砜（DMSO）10 m L/kg,I/R+C组腹腔注射富马酸氯马斯汀5 mg/kg,I/R+T组腹腔注射TLR4抑制剂TAK-2423 mg/kg。采用肠系膜上动脉分支夹闭方法将I/R组、I/R+C组及I/R+T组小鼠建立肠缺血/再灌注损伤模型（缺血40 min,再灌注2 h）,Sham组开腹不行缺血/再灌注处理。眼眶静脉采血留存血标本,过量麻醉处死收集标记肠组织标本及双侧肺组织标本。肠黏膜损伤组织学检测,采用HE染色,光镜肠黏膜病理学检查Chiu’s评分;肺损伤组织学检测,采用HE染色,光镜肺组织病理学检查并行损伤评分;ELISA法检测小鼠血清中的TNF-α、IL-1β及IL-18表达水平;Western blot法检测TLR4、NLRP3、caspase-1及GSDMD蛋白在缺血/再灌注肠组织中的表达量。结果:1、肠组织病理学测定结果:与Sham组比较,I/R组、IR/+C组及I/R+T组肠黏膜光镜检查损伤程度加重,Chiu’s评分升高（P＜0.05）;与I/R组比较,I/R+C组及I/R+T组肠黏膜光镜检查损伤程度减轻,Chiu’s评分显著降低（P＜0.05）;I/R+C组与I/R+T组比较,肠黏膜损伤Chiu’s评分无统计学差异。2、肺组织病理学测定结果:Sham组肺组织完整,肺泡、肺间质结构清晰,未见明显异常;I/R组肺组织明显破坏结构异常,肺泡内出现渗出,肺泡存在破裂融合,肺间质显著增厚,伴有炎性细胞大量聚集浸润,损伤评分较Sham组明显升高（P＜0.05）;I/R+C组及I/R+T组表现出相对轻微的肺组织损伤表现,存在肺泡渗出,肺间质轻度增厚,伴有炎性细胞浸润,损伤评分均较I/R组降低（P＜0.05）。3、ELISA检测结果:与Sham组比较,血清TNF-α、IL-1β及IL-18的含量在I/R组、I/R+C组和I/R+T组明显上调（P＜0.05）;与I/R组相比,I/R+C组和I/R+T组下调了小鼠血清中TNF-α、IL-1β和IL-18的含量（P＜0.05）;I/R+C组与I/R+T组比较,I/R+C组血清中IL-1β和IL-18的含量减少（P＜0.05）,血清中TNF-α含量无统计学差异。4、Western Blot检测结果:与Sham组比较,I/R组肠组织TLR4、NLRP3、caspase-1及GSDMD蛋白的表达量明显增加（P＜0.05）,I/R+C组或I/R+T组各蛋白表达量无统计学差异;同I/R组比较,I/R+C组或I/R+T组肠组织TLR4、NLRP3、caspase-1及GSDMD蛋白的表达量减少（P＜0.05）;I/R+C组与I/R+T组比较,肠组织TLR4、NLRP3、caspase-1及GSDMD蛋白的表达量无统计学差异。结论:1、富马酸氯马斯汀缺血前预处理可减轻小鼠肠缺血/再灌注后肠黏膜损伤及肺损伤。2、小鼠肠缺血/再灌注模型中抑制TLR4表达,NLRP3/caspase-1/GSDMD通路中蛋白及TNF-α、IL-1β及IL-18促炎因子的表达受到抑制。3、富马酸氯马斯汀减轻小鼠肠缺血/再灌注损伤的机制可能与抑制TLR4/NLRP3/caspase-1/GSDMD细胞焦亡通路,减少TNF-α、IL-1β及IL-18促炎因子的表达有关。
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