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作为一种活性多肽,胰岛素（INS）是目前用于治疗糖尿病的首选药物。皮下注射虽具有良好的疗效,但是由于INS的生物半衰期短,频繁注射不仅会让患者痛苦不堪,还有可能引发不良反应。与之相比,口服给药不但能增强患者的用药依从性,而且能充分体现其在生理方面的优势。然而,如何保证INS在胃肠环境中的稳定性,实现靶向递送与高效吸收已成为INS口服应用领域亟需解决的关键问题。研究表明INS小肠递送体系可以有效提高其生物利用度。然而,随着结肠及结肠菌群功能的不断明确,结肠亦可作为活性蛋白或多肽的吸收位点,结肠递送体系逐渐引起人们的广泛关注。目前,已有研究初步证实INS结肠递送的可行性,然而关于INS不同肠道递送体系的实际应用效果的对比研究及肠道菌群对结肠递送体系药效发挥的影响机制的研究尚未见报道。静电流体技术（包括静电纺丝和静电喷涂）是一种简单、高效的活性物质包埋技术,其能有效提高活性物质的稳定性,因此具有良好的应用前景。本文以天然多糖及p H敏感型材料为基材,采用静电流体技术构建不同的INS多单元复合载体体系,并结合体外和体内实验考察该体系用于INS小肠和结肠递送及释放的可行性。此外,通过在结肠递送体系中附加益生元,研究益生元对糖尿病大鼠的肠道菌群及结肠组织等指标的影响规律,并结合体外释放及药效学评价结果,对益生元影响INS结肠递送体系药效发挥的内在作用机制进行初步分析。本文的主要内容与结果如下:（1）胰岛素小肠递送体系的构建及其性能研究首次采用静电纺丝和静电喷涂技术成功构建了不同的胰岛素小肠递送体系,即负载INS纳米粒（CITN）的单轴纳米纤维膜（IFM）和复合微粒（CISB）。首先采用离子凝聚法制备CITN。将CITN、海藻酸钠（SA）、聚乙烯醇（PVA）及羟丙基甲基纤维素（HPMC）混纺得到IFM。此外,以CITN/SA和SA分别为核层和壳层,以含有Ca Cl2的壳聚糖溶液（p H 5.5）为固化液,采用同轴静电喷涂制备了CISB。体外释放结果表明两种载体均能够有效解决INS在模拟胃液（SGF）中的突释,其中IFM中INS在SGF中的释放量小于40%,释放符合Fickian扩散机制,在模拟小肠液（SIF）中的释放遵循Case II释放机制;而CISB中INS在SGF中的释放量小于20%,释放符合Fickian扩散机制,而在SIF中的释放是基于扩散和溶胀的复合机制。综合对比载体的制备及INS释放情况,选取CISB作为INS小肠递送载体用于后续的血糖调控研究。（2）胰岛素结肠递送体系的构建及其性能研究创新地采用静电流体技术制备出基于p H敏感和菌群触发机制的胰岛素结肠递送体系,即负载CITN和益生元的壳核结构纳米纤维膜（CF-IFM）和聚丙烯酸酯树脂（ES100）包覆型微粒（EF-CISB）。首先,选取益生效果较好的低聚果糖（FOS）作为益生元,以PVA/SA（PS）和FOS/PS/HPMC/CITN分别为壳层和核层溶液,采用同轴静电纺丝技术制备了CF-IFM。另外,通过在CISB的壳层溶液中添加FOS制备得到微粒,然后将该微粒进一步采用静电复合法包覆ES100制备得到EF-CISB。体外模拟释放实验结果表明CF-IFM在上消化道模拟液中的INS累积释放量小于40%,而EF-CISB在上消化道模拟液中的INS累积释放量小于20%,两种载体在SGF和SIF中INS的释放机制是基于Fickian扩散,而在模拟结肠液（SCF）中的释放遵循Case II释放机制,包括基材的溶胀和溶蚀。综合对比载体的制备及INS释放情况,选取EF-CISB作为INS结肠递送载体用于后续的血糖调控研究。（3）两种胰岛素肠道递送体系的血糖调控及药代动力学对比研究建立Ⅰ型糖尿病大鼠模型,分别以药理生物利用度、INS相对生物利用度等指标分析两种INS肠道递送体系的实际应用效果。皮下注射INS可以在1 h内快速且大幅度降低血糖,而与之相比,CISB和EF-CISB能够实现缓慢且持久的降血糖效果。此外,相比于CITN,CISB更能有效地进行血糖调控,且其药理生物利用度（PA）显著高于CITN组（P＜0.05）,INS相对生物利用度（RB）提高1.8倍。对于EF-CISB,在体系中添加益生元能够提升载体的降血糖效果,6 h血糖水平降低到原始血糖值的62.7%,且降血糖效果更持久,其PA和RB均高于未添加益生元组（P＜0.05）。此外,通过小肠和结肠递送体系的对比发现,在INS结肠递送体系中添加益生元能够显著提高INS的口服生物利用度及血糖调控水平,其应用效果好于INS小肠递送体系。（4）益生元改善INS结肠递送体系药效的内在作用机制初探菌群分析结果表明益生元干预可提高糖尿病大鼠肠道中微生物群落的多样性、提高厚壁菌门/拟杆菌门的比值,增加肠道有益菌的丰度。此外,结肠组织形态观察结果显示益生元干预可以有效缓解结肠组织的黏膜受损及组织溃疡程度,在一定程度上保护糖尿病大鼠的肠道结构完整性。通过综合分析,益生元影响INS结肠递送体系药效的可能机制是改善菌群结构、增加产短链脂肪酸菌的含量以及修复结肠组织。本论文为INS口服肠道递送体系的构建提供了理论依据和科学方法,对促进静电流体技术在活性物质的包埋、稳态化递送中的应用具有重要意义。