【摘 要】
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目的:酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白-γ（tyrosine3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation proteinγ,YWHAG）作为磷酸化调节蛋白家族成员之一,在多种恶性肿瘤中异常表达,参与癌症的恶性进展。然而YWHAG在胃癌中的具体作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨YWHAG在胃癌中的生物学作用和潜在的分子机制。方
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目的:酪氨酸3-单加氧酶/色氨酸5-单加氧酶活化蛋白-γ（tyrosine3-monooxygenase/tryptophan 5-monooxygenase activation proteinγ,YWHAG）作为磷酸化调节蛋白家族成员之一,在多种恶性肿瘤中异常表达,参与癌症的恶性进展。然而YWHAG在胃癌中的具体作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨YWHAG在胃癌中的生物学作用和潜在的分子机制。方法:（1）基于转录组学数据库分析YWHAG在胃癌和癌旁组织中的表达水平,进行YWHAG表达水平与临床病理因素的相关性分析,并进一步采用基因集合富集分析探讨YWHAG在胃癌中的富集通路和潜在的作用机制;（2）收集接受胃癌根治术治疗的患者的手术标本,包括胃癌组织及与之相匹配的癌旁组织,采用免疫组织化学染色法检测YWHAG在胃癌组织及癌旁组织中的表达和定位。与此同时收集胃癌患者的临床资料,进一步分析YWHAG表达与胃癌患者临床病理特征的相关性。分别使用q RT-PCR和蛋白免疫印迹技术检测胃粘膜上皮细胞GES-1和5株胃癌细胞系中YWHAG的m RNA和蛋白水平的表达情况。（3）利用慢病毒转染技术,分别构建YWHAG敲低和过表达的稳定细胞株。通过CCK8实验和Ed U实验检测YWHAG对细胞增殖能力的影响。流式细胞仪检测YWHAG对胃癌细胞周期和凋亡的影响。采用划痕试验和Trans-well试验评估YWHAG对胃癌细胞迁移和侵袭的能力的影响。（4）构建裸鼠皮下异种移植瘤模型,评估YWHAG的体内作用,免疫组化检测肿瘤增殖指标。（5）进一步通过蛋白免疫印迹技术检测YWHAG是否影响细胞周期、上皮间质转化（epithelial–mesenchymal transition,EMT）进程和PI3K/Akt信号通路参与调控胃癌细胞的恶性进展。结果:（1）基于生物信息学分析,YWHAG在胃癌组织中表达升高,且YWHAG高表达与胃癌患者的年龄密切相关;（2）胃癌组织样本中进一步证实YWHAG在胃癌组织中表达升高,且与肿瘤分化程度密切相关,分化程度较差的患者YWHAG表达水平升高;细胞水平的实验验证表明,与正常胃粘膜细胞相比,YWHAG在多数胃癌细胞中表达升高;（3）体外的功能实验表明,YWHAG敲低显著抑制了MKN45细胞的增殖能力,诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,此外还显著抑制MKN45的侵袭和迁移能力;YWHAG过表达则增强了NCI-N87细胞的增殖能力,加速细胞周期进程和抑制细胞凋亡,并增强细胞的侵袭和迁移能力;（4）裸鼠皮下成瘤模型中,与对照组相比,YWHAG敲低在体内显著抑制了肿瘤生长,而YWHAG过表达促进了肿瘤的生长;免疫组化结果表明,YWHAG敲低组Ki67表达减低,抑制肿瘤的体内增殖。（5）通路分析显示YWHAG主要参与调控细胞周期进程,还影响胃癌细胞的EMT,蛋白免疫印迹检测表明,YWHAG通过调控PI3K/Akt信号通路参与胃癌恶性进展。结论:YWHAG在胃癌组织和细胞中表达升高,与肿瘤的分化程度密切相关;YWHAG能够促进胃癌细胞增殖、迁移和侵袭,还可加速细胞周期进程和抑制细胞凋亡;YWHAG主要通过激活PI3K/AKT信号通路参与胃癌的恶性进程。因此,YWHAG可作为胃癌治疗的分子靶点。
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