阿尔茨海默病又称早老性痴呆，是一种以进行性记忆和认知功能障碍为特征的神经退行性疾病，主要表现为胆碱能神经的丢失。目前，临床上主要通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而提高患者脑内乙酰胆碱的水平来治疗阿尔茨海默病。近年来，越来越多的研究发现在阿尔茨海默病进展到中后期，脑内丁酰胆碱酯酶的水平增加，部分补偿了乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的作用，因而抑制脑内另一种胆碱酯酶-丁酰胆碱酯酶的水平也可能是治疗阿尔茨海默病的一个重要靶点。因此，设计具有乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制活性的化合物具有重要意义。 乙酰胆碱酯酶与丁酰胆碱酯酶有着相似的活性口袋，但彼此间也互有区别。根据酶抑制的双中心理论，针对它们口袋中多个活性位点设计具有多位点结合的小分子配体是获得胆碱酯酶抑制剂的有效途径。通过化学修饰研究配体结构的改变对这两种胆碱酯酶活性的影响有利于构效关系的总结并设计出更高效的抑制剂。 本文主要工作包括： (1)综述了阿尔茨海默病的发病机理，并对胆碱能假说及其相关的研究进行了总结。 (2)综述了乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的结构特征及多位点抑制剂的研究进展。 (3)为了研究新型的具有同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶活性的抑制剂，本论文选取一种从板蓝根中分离得到的生物碱Isaindigotone作为母体，针对两种胆碱酯酶的结合部位，即两者活性口袋都存在的位于底部水解乙酰胆碱的催化部位，外周阴离子结合部位以及中部结合位点，设计并合成了14个新结构的Isaindigotone衍生物。 (4)对5a-d及6a-d 8个Isaindigotone衍生物进行了体外乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性测试。结果表明，这一系列的Isaindigotone衍生物对乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶都有抑制作用，其中对乙酰胆碱酯酶抑制能力最强的化合物5c，其ICso值达到0.16 μmol/L，对丁酰胆碱酯酶抑制能力最强的化合物5d的IC50达到1.66 μmol/L。化合物对乙酰胆碱酯和丁酰胆碱酯的选择性与化合物的芳香性及氨基侧链的长度和类型有关。动力学研究表明它们对两种胆碱酯酶的抑制作用属于混合型抑制。分子模拟结果也验证该系列化合物是通过多位点结合方式与酶相互作用。