雌激素相关受体ERRs(estrogen-related receptors)是一类核受体，通过结合靶基因启动子序列调控其表达，其转录活性高度依赖共激活因子PGC1s(peroxisome proliferator-activated receptorγ coactivator-1s)，两者协同参与调控糖，脂等基础代谢，共同调控线粒体生成和氧化呼吸，以及协同作用抵抗外界压力，包括抗氧化，抗感染，抗高压等。ERRs和PGC1s作为能量代谢的重要调节因子，与代谢调控异常和众多疾病紧密关联，如糖尿病，心血管疾病，肿瘤及神经退行性疾病等。ERRα也被建议作为糖尿病和肿瘤药物开发的潜在靶标之一，也因此受到广泛的关注。　　 生命体最伟大的精髓就在于，它通过自身的调控系统对外界环境的改变能作出及时的反应，以保持自身的内在稳定性，而调控系统的异常会伴随着疾病发生的风险。蛋白激酶信号通路在联系外界信号与细胞能量代谢调控过程中发挥着重要的作用，磷酸化修饰是一种广泛，快速而又精确的调控模式。ERRs和PGC1s已报道被PKA，AKT，p38MAPK，AMPK等众多蛋白激酶磷酸化修饰而调节自身的活性，并发挥不同的生物学功能以适应机体对能量代谢的需求。　　 本文将从两个方面来初步探讨蛋白激酶参与调节ERRs和PGC1s的转录活性及其生物学功能。　　 他汀类药物由于其降胆固醇能力而被广泛用于治疗心血管疾病，但同时也会降低血清的甘油三酯。我们发现从中草药血脂康中分离出来的lovastatin及其他他汀类药物如fluvastatin可以增强ERRα的活性，进一步又发现是通过增强PGC1α的转录活性来增强ERRα/PGC1α转录复合体的活性。然而他汀类药物并不能增强PGC1αS571A突变体的活性，并发现原来他汀类药物是通过降低了AKT的活性磷酸化水平，导致了PGC1α磷酸化的降低。激活的ERRα/PGC1α复合体通过调控靶基因PDK4的表达，降低了糖酵解的速率，而同时增强PPARα及其下游基因的表达，促进脂肪酸的氧化。因此这一发现为他汀类药物的降脂功能提供了一种分子机制。另一方面，我们也发现激活的PGC1α可上调PEPCK和FBP1，增强糖异生能力，这一发现暗示了他汀类药物可能会增强糖尿病的风险，而最近的临床学研究也证实了这一结论，因此这一机理的发现也为他汀类药物的处方提供一定的借鉴。　　 根据预测，我们发现ERRs和PGC1s上也存在其他很多激酶潜在的磷酸化位点，这其中就包括蛋白激酶C(PKC)，我们想知道蛋白激酶C是如何参与调节ERRs和PGC1s的活性及其生物学功能。我们知道蛋白激酶C在癌细胞的增殖和肿瘤的发生上发挥了很重要的作用，ERRs和PGC1s作为能量调节因子是否受到PKC的调控以适应肿瘤细胞的迅速生长呢?由于PKC的多个异构体都参与肿瘤的发生，我们利用一个广谱PKC抑制剂Go6983处理两种癌细胞系A549和HepG2，发现Go6983浓度依赖性的降低了细胞的增殖，而且在高浓度下使细胞走向凋亡。但是抗氧化剂都可以逆转Go6983对肿瘤细胞生长的效应，显示通过抑制PKC可以增强细胞的氧化压力，而进一步的研究发现Go6983可明显增强线粒体膜电位以及活性氧自由基(ROS)水平，控制膜电位及ROS水平的众多基因明显下调。通过荧光报告系统发现Go6983能浓度依赖性的降低ERRα/γ及PGC-1α/β的转录活性，组成型活性PKC也不同程度上增强了它们的活性。而且ERRα磷酸化位点的突变会影响到PKC对其活性的调节。因此，这一发现揭示了PKC可能通过磷酸化ERRs和PGC1s，增强它们的转录活性及其调控的线粒体功能和细胞增殖。