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最新的慢性肾脏病流行病学调查结果显示：在我国,18岁以上成年人中,CKD的患病率为10.8%,据此患病率估计,我国目前现有的慢性。肾脏病患者的数目将达到1.2亿,而在这些慢性肾脏病患者中,将会有2%的患者发展至肾病的终末期,而对于终末期肾病患者而言,其最终的治疗方法将是进行肾脏替代治疗：即需要透析(腹膜透析或者血液透析)或肾移植来维持生命,毫无疑问这将给我国经济带来巨大的压力,而且对肾脏病人本身的生活质量及生活品质亦有重要的影响,给肾脏病人的家庭经济带来巨大负担。目前多项研究结果显示维生素D具有延缓机体衰老的作用,然而活性维生素D是否一样可以延缓肾脏衰老尚不清楚；有研究认为低维生素D水平是预测肾脏病进展的新危险因子,而且流行病学调查研究发现血清维生素D水平是慢性肾脏病患者病情进展甚至死亡的反向预测因子,给予活性维生素D或者其类似物对CKD患者的蛋白尿具有预防、延缓和治疗作用,同时对肾小管间质性损伤也具有保护作用。但是维生素D对肾脏作用的作用机制尚不清楚。因此我们提出假设活性维生素D缺乏能够通过增加氧化应激和DNA损伤,激活P16通路,抑制细胞增殖,诱导细胞衰老、凋亡,激活TGF-β通路从而导致肾间质性损伤,引起肾脏纤维化,我们建立P16缺失的维生素D缺乏[1α(OH)ase-/-p16-/-]小鼠模型,分别给予正常饮食或高钙高磷饮食,利用病理组织学、细胞生物学和分子生物学等方法分析比较该基因型小鼠与野生型小鼠(wT)、P16缺失小鼠(PKO)和维生素D缺乏(CKO)小鼠的表型变化差异。该项研究首先统计正常饮食的四种基因型小鼠10月龄内的生存率,结果发现：正常饮食的wT及PKO小鼠至10月龄时生存率为100%,而CKO小鼠平均生存期为10周,DKO小鼠平均生存期延长至20周。并分析比较了10周龄的高钙磷饮食四种基因型小鼠体型体重及肾脏大小重量的变化,结果显示：高钙磷饮食的CKO小鼠较WT小鼠体型变小,体重变轻,肾脏外形偏变小、重量变轻,而DKO小鼠与CKO小鼠相比,小鼠及肾脏变大变重,但达不到WT小鼠水平。以上结果说明P16基因的缺失能够延长活性维生素D缺失小鼠生存期,并可以改善肾脏的生长发育。为了明确P16缺失改善维生素D缺乏导致的小鼠肾脏损伤是否与改善钙磷代谢有关,我们检测了10周龄高钙磷饮食及正常饮食的四种基因型小鼠血清钙、磷水平的变化。结果发现：血清钙磷水平在PKO小鼠未见显著性变化,正常饮食1α(OH)ase-/-和1α(OH)ase-/-p16-/-小鼠均表现为低钙血症,而给予高钙磷饮食后则纠正了这项异常。这项结果说明p16缺失改善活性维生素D缺乏引起的肾脏损伤与钙磷代谢变化无关。为了明确P16基因缺失能否改善维生素D缺乏引起的肾脏损伤,我们比较分析了10周龄高钙磷饮食的四种基因型小鼠肾脏表型的改变。结果显示：肾脏表型在p16-/-小鼠未见显著性变化,肾脏皮髓质厚度、胶原阳性百分率、Ki67阳性细胞百分率、SOD1阳性面积和Cyclin D/E、SOD1蛋白表达水平在1α(OH)ase-/-小鼠均明显降低,在1α(OH)ase-/-p16-/-小鼠则明显增加；β-Gal、α-SMA、Ⅰ型胶原阳性细胞面积、TUNEL阳性细胞百分率Wnt16、p53、p21和Caspase-3蛋白表达水平、ROS水平和Chk2、γ-H2AX阳性细胞百分率在1α(0H)ase-/-小鼠均明显增加,在1α(OH)ase-/-p16-/-小鼠较1α(OH)ase-/-小鼠明显降低。以上结果证明p16缺失通过抑制氧化应激和DNA损伤,促进细胞增殖,抑制细胞衰老和凋亡,减少纤维化,从而改善活性维生素D缺乏引起的肾脏间质性损伤。本项研究一方面阐述了活性维生素D在肾脏间质性损伤中的作用及其作用机制,另一方面为临床上预防、延缓、治疗肾脏病的新方法提供了理论和实验依据,有较深刻的临床意义。