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研究背景冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary atherosclerotic heart disease,CAD）造成的心因性死亡是世界范围内的主要死亡原因之一,动脉粥样硬化（Atherosclerosis,AS）是CAD的病理基础。AS的发生与内皮功能障碍、脂质沉积、炎症、血管平滑肌细胞增殖和细胞外基质重构密切相关。随着AS的进展,冠脉管腔狭窄加重甚至闭塞或者不稳定斑块破裂形成血栓,导致心肌缺血、缺氧甚至坏死,最终引发各种心血管事件的发生。在整个过程中,炎症均参与其中,白细胞介素（Interleukin,IL）-6能够通过促进C反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）的表达加剧炎症反应过程,使斑块稳定性下降甚至破裂,并能够促进冠脉血栓的形成。肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor,TNF）-α能够引起血管内皮损伤,诱导单核细胞向内皮下聚集,并促进基质金属蛋白酶的表达使斑块趋向不稳定,进而促进AS进展。此外,AS的发生发展也与活性氧、金属蛋白酶及补体系统等相关。激活的补体系统可通过干扰脂质代谢,促进AS区域巨噬细胞浸润、泡沫细胞形成及炎症激活,促进AS的发展。补体因子H（FactorH,FH）可通过与单核细胞相互作用减弱AS病变中的补体激活和炎症过程。而补体因子H相关蛋白1（Factor H-related protein 1,FHR1）作为FH的调节因子之一,可以通过竞争性结合FH的表面配体,抑制FH的功能,进而间接调控补体旁路途径的激活及炎症过程。此外,FHR1可以诱导单核细胞和中性粒细胞产生炎症因子,促进免疫细胞向病变部位的浸润,最终增强炎症反应过程。分泌型白细胞蛋白酶抑制剂（Secretory leukocyte protease inhibitor,SLPI）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,其可以结合TNF-α和IL-8基因的启动子区,抑制核因子kappa B（Nuclear factor kappa B,NF-κB）信号通路,从而减轻炎症反应。此外,SLPI可能通过减少细胞内活性氧及金属蛋白酶的产生参与调节AS的发生发展。FHR1与补体激活及炎症过程相关,SLPI与炎症过程、活性氧及蛋白酶相关,因此,我们推测FHRl、SLPI可能通过上述机制参与AS及CAD的发生发展。目前,FHR1及SLPI在不同冠脉狭窄程度CAD中的循环水平尚不清楚,对CAD、冠脉重度狭窄的预测价值尚不明确。本临床研究旨在探讨FHR1、SLPI与CAD的相关性及其在不同冠脉狭窄程度中的循环水平,分析其在CAD进展中可能的作用机制,探讨其在CAD诊断治疗及冠脉狭窄程度评估中的潜在应用价值。研究目的1.探究FHR1、SLPI在CAD患者及不同冠脉狭窄程度分组中的表达水平及其与CAD、冠脉狭窄程度的相关性;2.讨论FHR1、SLPI对CAD、冠脉重度狭窄的预测价值。研究方法选取2019年12月至2021年06月于齐鲁医院就诊的患者,将冠状动脉造影术显示至少有一支冠脉狭窄程度≥50%的患者纳入CAD组,将冠脉狭窄程度＜50%或冠脉无狭窄或其它检查排除CAD的对象纳入对照组。最终共纳入164例受试者,其中CAD组125例,对照组39例。根据冠脉Gensini评分,将CAD组分为轻度狭窄组（≤ 30分）42例,中度狭窄组（30～50分）38例,重度狭窄组（＞50分）45例;根据主要冠脉病变支数,将CAD患者分为1支病变组40例,2支病变组42例,多支病变组43例。收集所有受试者的基线资料及血液标本,应用酶联免疫吸附法测定血浆FHR1、SLPI、高敏C反应蛋白（high-sensitivity CRP,hs-CRP）、白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）水平。统计分析对照组与CAD及其不同冠脉狭窄程度分组血浆FHR1、SLPI浓度水平,探讨二者对CAD、冠脉重度狭窄的临床应用价值。研究结果1.对照组与CAD组基线资料分析:与对照组相比,CAD组的高密度脂蛋白胆固醇明显降低,而吸烟史率、高血压病史率、糖尿病病史率、甘油三酯、hs-CRP、IL-6升高,有统计学意义。两组之间性别、年龄、身高、体重、收缩压、舒张压、心率、身体质量指数、总胆固醇（Total cholesterol,TC）、脂蛋白a、脂蛋白相关磷脂酶A2、低密度脂蛋白胆固醇（Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、同型半胱氨酸、肌酐、空腹血糖、尿素氮、尿酸、中性粒细胞淋巴比值（Neutrophil to lymphocyte ratio,NLR）无统计学差异。2.对照组与CAD及CAD不同分组血浆FHR1、SLPI水平比较:2.1对照组与CAD组血浆FHR1、SLPI水平比较:与对照组相比,CAD组的血浆FHR1和SLPI水平明显升高,差异有统计学意义。2.2对照组与CAD不同狭窄程度组间血浆FHR1及SLPI水平比较:与对照组相比,不同狭窄程度组血浆FHR1及SLPI水平明显升高,其水平随着冠状动脉狭窄程度的增加而上升,且具有统计学意义。2.3对照组与CAD不同冠脉病变支数组间血浆FHR1及SLPI水平比较:与对照组相比,不同病变支数组血浆FHR1及SLPI水平明显升高;与1支病变组相比,2支病变组血浆SLPI浓度升高,且有统计学意义,血浆FHR1浓度虽然有所上升,但无统计学意义;与1支病变组、2支病变组相比,多支病变组血浆FHR1及SLPI浓度均明显升高,且有统计学意义。3.血浆FHR1及SLPI水平与一般资料的相关性分析:血浆FHR1水平与Gensini评分、Crouse积分、NLR、hs-CRP、IL-6、SLPI呈正相关;血浆SLPI水平与Gensini评分、NLR、hs-CRP、IL-6成正相关,均有统计学意义。4.血浆FHR1、SLPI水平及一般资料与CAD、冠脉重度狭窄回归分析:4.1血浆FHR1、SLPI水平及一般资料与CAD回归分析:单因素二元Logistic回归分析得出肌酐、FHR1、SLPI、IL-6、hs-CRP、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史是CAD潜在的影响因素。以此8个变量为自变量,对CAD进行多因素二元Logistic回归分析得出糖尿病病史、hs-CRP、IL-6、FHR1、SLPI是CAD潜在的独立影响因素。4.2血浆FHR1、SLPI水平及一般资料与冠脉重度狭窄（Gensini评分＞50）回归分析:单因素二元Logistic回归分析得出TC、LDL-C、FHR1、SLPI、hs-CRP、IL-6是冠脉重度狭窄潜在的影响因素,再以此6个变量为自变量,以冠脉重度狭窄（Gensini评分＞50）为因变量,进行多因素二元Logistic回归分析得出LDL-C、FHR1、SLPI、IL-6是冠状动脉重度狭窄潜在的独立影响因素。5.血浆FHR1、SLPI水平对CAD、冠脉重度狭窄的预测价值:5.1血浆FHR1、SLPI水平对CAD的预测价值:受试者工作特征曲线（Receiver operating characteristic curve,ROC）结果显示,血浆 FHR1、SLPI 预测 CAD 的曲线下面积（Area under the curve,AUC）分别为0.772、0.806,二者预测CAD的截点值分别为 76.955 μg/ml、50.15 ng/ml,预测 CAD 的敏感度及特异度为 FHR1（0.616,0.872）、SLPI（0.704,0.795）。二者联合预测CAD的AUC为0.852,敏感度及特异度分别为0.832、0.744。5.2血浆FHR1、SLPI水平对冠脉重度狭窄（Gensini评分＞50）的预测价值:ROC结果显示,血浆FHR1、SLPI预测冠脉重度狭窄的AUC分别为0.738、0.764,二者预测冠脉重度狭窄的截点值分别为95.15 μg/ml、62.94 ng/ml,预测冠脉重度狭窄的敏感度及特异度为FHR1（0.511,0.875）、SLPI（0.711,0.762）。二者联合预测冠脉重度狭窄的 AUC 为 0.797（95%CI:0.714～0.879）,敏感度 0.533,特异度 0.950。研究结论1.血浆FHR1、SLPI水平在CAD患者中升高,其升高程度与hs-CRP、IL-6水平及冠脉狭窄程度正相关,FHR1、SLPI可能通过参与调节机体的炎症过程参与AS及CAD的发生发展。2.FHR1、SLPI是对CAD、冠脉狭窄程度具有预测价值的分子标志物,有望为诊断治疗CAD及评估其严重程度提供更多的参考价值。