下丘脑—垂体—肾上腺轴功能评估的研究

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第一部分库欣综合征的定性和病因诊断分析研究目的:研究在库欣综合征(CS)定性和病因诊断中各种试验的诊断价值和切点选择,以摸索、建立和验证适用于我院的诊断标准,促进适用于中国人群的CS诊断标准的建立。研究方法:入选2011年1月到2013年11月就诊于我院内分泌科,因疑似或有待排除CS而入院进一步诊疗,并最终获明确诊断的患者。所有病人根据CS诊治指南接受定性、病因诊断检查。库欣病(CD)诊断标准为获得手术病理结果证实,或尽管未获得病理证实但在术后或放疗后临床及生化指标获得缓解;异位ACTH综合征(EAS)及肾上腺来源CS诊断由相应组织病理结果证实。经一系列筛查试验及随访最终排除CS的患者,纳入非CS组。回顾性分析其各项检查结果并进行统计分析。研究结果:共计90例CS(71例CD,16例肾上腺来源CS,3例EAS)和42例非CS患者纳入本研究。CS定性诊断指标:1、24h尿游离皮质醇(24h-UFC)诊断CS的最佳切点为116.27μg/24h(敏感度95.6%,特异度90.9%,AUC 0.986);我院正常值上限129.13μg/24h为诊断切点,敏感度92.1%,特异度90.9%。2、以午夜血皮质醇(F0am)与晨8点血皮质醇(F8am)比值诊断CS的最佳切点为55.6%(敏感性97.8%,特异性84.2%,AUC 0.943)。3、F0am诊断CS最佳切点10.11μg/dl(敏感性93%,特异性100%,AUC 0.994);以5μg/dl和7.5μg/dl为切点的敏感性分别为100%和97.8%,特异性分别为79.5%和87.2%。4、1mg地塞米松抑制试验(1mgDST)后血皮质醇(血F)最佳切点为4.185μg/dl(敏感性98.9%,特异性100%,AUC1.000);而另有切点1.8μg/dl(敏感性100%,特异性90.3%)和5μg/d1(敏感性95.6%,特异性100%)。联合两种或者三种筛查试验诊断敏感度均为100.0%。CS病因诊断指标:1、1mgDST后血F鉴别CD和EAS的最佳切点为39.86μg/dl(敏感度100.0%,特异度94.4%,AUC 0.981)。2、晨8点血ACTH (ACTH8)诊断ACTH依赖性CS的最佳切点17.8 pg/ml(敏感性100.0%,特异性100.0%,AUC 1.000)。ACTH8鉴别CD与EAS的最佳切点为179pg/ml(敏感性100.0%,特异性92.3%,AUC 0.923)。3、标准法大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)中24hUFC抑制率最佳切点48.46%(敏感性92.6%,特异性100%,AUC 0.956),与以50%为切点时的诊断表现一致。4、双侧岩下窦采血(BIPSS)基线、DDAVP输注后中枢与周围血ACTH比值(CEN:PER)诊断CD的最佳阈值分别为1.26(敏感性96%,特异性100%,AUC 0.980)和1.42(敏感性100%,特异性100%,AUC 1.000)。以任何时间点CEN:PER>2的标准诊断CD,基线时敏感度78.6%,输注5min时升至85.7%。5、DDAVP刺激也提高了海绵窦采血(CSS)鉴别CD和EAS的准确性(基线时78.9%,刺激后89.5%)。行CSS的19位CD病人在基线时和10min时测得了岩下窦和海绵窦两处的血样,基线时经微导管海绵窦采血诊断CD的准确性(78.9%)高于经导管岩下窦采血(73.7%),10min时海绵窦采血准确性(73.7%)低于岩下窦采血(89.5%)。而行BIPSS取血的(28位CD病人,2位EAS病人)和行CSS的19位CD病人间比较则得出相反结论,基线时BIPSS诊断准确性(80.0%)优于(78.9%),DDAVP刺激后BIPSS诊断准确性(86.7%)则不如CSS(89.5%)。研究结论:K24UFC、F0am、1mgDST均是理想的CS定性诊断方法。其中1mgDST后血F的敏感性、特异性最高;F0am的敏感性、特异性也较高;而24hUFC的特异性则较为一般。F0am与F8am比值也是一个可以参考的诊断CS的指标。联合多种定性诊断试验可以明显提高诊断的敏感性。2、定性诊断的结果对病因诊断也有一定的预测作用,尤其1mgDST后血F鉴别CD和EAS的诊断价值很高。3、ACTH测定、HDDST试验以及BIPSS或CSS联合DDAVP试验均是比较理想的CS病因诊断方法。ACTH8对于初步鉴别ACTH依赖性和非依赖性CS,以及鉴别CD和EAS都有较高价值。HDDST的敏感性不高,特异性较高,更适于作为诊断CD的确认试验。BIPSS联合DDAVP的诊断表现最为出色,DDAVP进一步提高BIPSS及CSS的诊断准确性,但是以基线时或输注后峰值CEN:PER>2的标准来诊断CD则有较高的假阴性率;未发现CSS明显优于BIPSS.每种试验均有使用的局限性,并且若一味地增加诊断的敏感性,势必会降低特异性。需根据实际诊断需要综合考虑,谨慎选择合适的诊断试验和最佳诊断切点。第二部分健康中国成人血清皮质醇曲线研究目的:测定中国健康成人血清皮质醇昼夜节律,为原发性和继发性肾上腺皮质病变的临床诊断和治疗提供正常参考值和指导。研究方法:经筛选符合入排标准,并参加2013年7月抗生素研究所进行的I期药物临床研究《西他沙星在中国健康受试者中的药代动力学研究》的中国健康志愿受试者。在7:30、8:00、8:30、9:00、9:30、10:30、11:30、13:30、15:30、19:30,次日7:30和19:30以及第三天7:30留取血清,统一采用电化学发光免疫分析法测定血清皮质醇,并进行统计分析。研究结果:共36位志愿者纳入本研究,其中男性18位,女性18位,平均年龄为22.47±13.83岁,平均BMI为21.87±1.36Kg/m2。健康中国成人各时间点中晨7:30血F显著高于其它所有时间点(P<0.001)。晨7:30血清皮质醇范围为8.14~25.24 μg/dl,晨8:00血清皮质醇范围为4.32-17.68 μg/dl。皮质醇水平分阶段逐步降低:在8:00~9:00,8:30~9:30,9:30~13:30,15:30~19:30这4个时间段里,皮质醇水平变化不大,但是各个时间段之间却有显著统计学差异。未观察到到进食刺激可能引起的皮质醇升高。所有健康志愿者晨7:30的血皮质醇的最大值都大于13.0μg/dl,有20位(55.6%)的晨8:00血皮质醇小于13.0μg/dl。健康志愿者15:30时血皮质醇和晨7:30血皮质醇的比值(Ratio)范围为0.27~0.83,有26位(72.2%)小于0.50;17:30时FRatio范围为0.17~0.85,有29位(80.6%)小于0.50。研究结论:在本研究的健康中国成人中,各时间点中血清皮质醇最高点在晨7:30,随着时间分阶段逐步降低。晨8:00血皮质醇的预测肾上腺皮质功能状况的表现不如晨7:30血皮质醇理想。15:30~17:30的血清皮质醇小于最高点皮质醇的50%并不是一个准确的判断皮质醇昼夜节律是否存在的指标。这为临床上肾上腺功能减退患者的激素替代治疗提供了正常参考值和指导。第三部分下丘脑-垂体-肾上腺轴功能减退的评估研究目的:对于我院下丘脑-垂体-肾上腺轴功能减退的诊断过程中各种试验的诊断价值、切点选择、操作方法等方面进行研究和探讨,以期对于下丘脑-垂体-肾上腺轴减退的早期准确诊断、及时治疗提供帮助。研究方法:2011年4月到2013年7月在华山医院内分泌科就诊,因怀疑为肾上腺皮质功能减退而进一步行胰岛素低血糖兴奋试验(ITT)或小剂量ACTH兴奋试验(注射用促皮质素:上海第一生化公司;剂量:0.1 IU),并最终诊断明确的患者。回顾性分析其基础检查和动态试验结果。研究结果:1、共62位行ITT和22位行小剂量ACTH兴奋试验的患者纳入本研究。垂体肾上腺皮质轴(HPA轴)功能正常判断标准:兴奋后血皮质醇峰值>18μg/d1。2、行ITT试验患者中17位患者最终未成功诱发低血糖(成功标准:最低血糖<2.2mmol/L),但其中10位血皮质醇峰值大于18μg/dl;成功诱发低血糖的45位中,35位(77.8%)血皮质醇峰值大于18μg/dl。以ITT试验结果为金标准,基础血清皮质醇诊断肾上腺储备功能的最佳切点为12.15μg/dl(敏感性52.1%,特异性95.2%,AUC 0.767),另有切点12.81μg/dl(敏感性46.5%,特异性100%)和切点0.99μg/dl(敏感性100%,特异性4.8%)。3、ITT试验的最低血糖和年龄、基础ACTH呈较弱的正相关(R分别为0.248和0.320);95.2%患者血糖最低值出现在30min;97.1%患者至90min时血清皮质醇已被升高至峰值。Bland-Altman分析得出本中心使用血糖仪测得的指尖血糖和同步测得的静脉血糖有94.9%在95%一致性界限以内,指尖血糖与静脉血糖差值的均数d=0.289mmol/L,标准差Sd=0.586mmol/L。4、小剂量ACTH兴奋试验中13人(59.1%)HPA轴功能正常。小剂量ACTH兴奋试验多(90.9%)在30mmin测得皮质醇峰值。研究结论:基础血清皮质醇可以初步预测肾上腺储备功能。ITT试验中,在选择胰岛素剂量成功诱发低血糖时需要考虑年龄、基础ACTH等相关因素;若30min-45min时若血糖未降至2.2mmol/L,则可以考虑追加胰岛素,但是缩短ITT试验时间会有降低试验的特异性的风险,需谨慎考虑。可以用血糖仪的指尖血糖同步预测静脉血糖水平,但所测指尖血糖是有高于静脉血糖的偏倚趋势的。小剂量ACTH兴奋试验是一个很有潜力的替代ITT试验的选择,但其与ITT试验诊断一致性需要进一步验证。
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